呼出气一氧化氮浓度检测的临床应用现状与进展

赖莉芬，陈旭昕，韩志海

呼出气一氧化氮浓度检测的临床应用现状与进展

赖莉芬，陈旭昕，韩志海

呼出气一氧化氮检测可有效评估呼吸系统疾病的炎症变化程度，鉴别诊断嗜酸性粒细胞型气道炎症，有助于哮喘患者长期个体化的监控管理；与肺功能等诊疗技术相互补充，减少支气管哮喘的临床误诊率。

呼出气一氧化氮；气道炎症疾病；临床应用

呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)检测是近年来用于评估气道炎症的一种无创性检查方法，与肺功能检查等手段相互补充，对支气管哮喘的诊断和治疗起到有益的指导作用。

1 FeNO应用进展

1991 年Gustafsson等[1]发现FeNO产生于呼吸道上皮细胞。1993年Alving等[2]发现哮喘患者FeNO浓度升高。在之后的学者研究中又发现FeNO与测定嗜酸性气道炎症的肺泡灌洗液及诱导痰、支气管激发试验等结果高度关联，还可以检测多种呼吸道疾病。1996年世界第1台FeNO检测仪面市。1997年欧洲呼吸学会在国际上首次制订FeNO测定技术标准[3]。2003年美国食品和药品管理局批准FeNO检测设备用于哮喘等气道炎症疾病的临床检测。2008年欧洲变态反应与临床免疫学会和美国变态反应、哮喘与免疫学会共同编写的《儿童哮喘的诊断和治疗：专家共识报告》[4]中首次推荐FeNO用于气道炎症的测定。同年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组在其修订版《支气管哮喘防治指南》[5]、儿科学分会呼吸学组在其修订版《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[6]中分别将FeNO与痰液嗜酸粒细胞计数作为评估气道炎症的方法。2009年美国胸科学会/欧洲呼吸学会联合推荐FeNO作为哮喘管理手段[7]。

2 FeNO测定方法

FeNO测定方法有在线测定和离线测定法。

2.1 在线测定 在线测定有电化学电流传感器、纳库仑电量传感器、化学发光分析仪等技术。

2.2 离线测定 离线测定有纳库仑电量传感器、化学发光分析仪技术。由于FeNO有流速依赖性，因此必须设定固定流速。对于不能保持恒定气流的幼儿需要进行离线测定，即选择1次呼吸阻力呼气的测定方法。

3 FeNO正常参考值及临床意义

2011 年美国胸科学会临床应用指南[8]推荐FeNO用于初诊患者未经糖皮质激素治疗前的鉴别诊断，用于复诊患者的用药指导。成人低于25×10-9、儿童低于20×10-9的FeNO值预示无嗜酸性炎症或激素应答。推荐成人高于50×10-9、儿童高于35×10-9的FeNO值预示存在嗜酸性炎症，如果患者有症状预示存在激素应答。在我国，广州呼吸疾病研究所及全国20家医院[9]同时期随机抽取符合健康标准的儿童及成人，按照美国胸科学会推荐方法有效测定FeNO，结果健康儿童FeNO均值为12×10-9，其95%置信区间为(5～24)×10-9，与儿童年龄分层、身高相关(P＜0.05)，而与性别、体质量、体质指数及地区分布差异无统计学意义(P＞0.05)。健康成人FeNO均值为16×10-9，其95%置信区间(偏态分布)为(5～30)×10-9，与成人的年龄、性别及地区差异有统计学意义(P＜0.05)，而与身高、体质量和体质指数差异无统计学意义(P＞0.05)。中国健康儿童及成人的FeNO值较国外报道偏高，24×10-9及30×10-9可作为中国健康儿童和成人FeNO的正常界限值，但应根据影响因素不同，考虑年龄、性别及地区等因素的影响。

生理情况下，FeNO随年龄增长而增加，食物中的亚硝酸盐可使FeNO增高。饮酒、主动吸烟以及肺功能检查、运动、痰诱导可引起FeNO短暂性降低。病理情况下，FeNO增加见于气道感染、过敏性鼻炎、过敏性疾病、重度细颗粒物环境污染、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病急性发作(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)、放射性肺炎。FeNO减少见于囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、肺动脉高压、支气管痉挛、鼻窦炎及鼻息肉。FeNO临床意义的判断需要结合临床综合考虑。

为确保FeNO测定的准确性，排除外界干扰是关键。检测前1 h避免饮酒、咖啡、巧克力、富含氮的食物(如香肠、动物内脏、莴苣和菠菜)，避免剧烈运动、吸烟及使用支气管扩张剂。如果同时需要进行肺功能测定，应在FeNO测定后进行。

4 FeNO检测临床适应证与相对禁忌证

4.1 适应证 FeNO检测临床适应证：①协助确定呼吸系统疾病症状的病因；②协助识别嗜酸粒细胞性哮喘表型；③判定由于炎症引起的有慢性呼吸道症状患者的激素应答；④进行哮喘患者的气道炎症监控，协助评估患者使用抗感染药物的依从性；⑤基于个人的个性化长期监测，在临床稳定期建立个人FeNO基线以便持续跟进监测；⑥指导调整抗感染药物剂量(升、降级或停药)；⑦协助确定哮喘控制不佳是否由气道炎症所致，尤其是在伴随鼻窦炎、焦虑、胃食管反流情况[10]。

主要适用于支气管哮喘、COPD、慢性咳嗽、支气管扩张、原发性纤毛运动障碍、过敏性鼻炎、结节病患者；需做支气管激发试验，但有支气管激发试验禁忌证者；评价是否处于空气污染地区等。

4.2 相对禁忌证 FeNO检测为无创性检测，无明显禁忌证。但是不正确的呼吸方式会影响结果的可信度。因此，意识不清或理解力障碍者以及口腔严重畸形、口腔严重感染、机械通气、气胸、大量胸腔积液的患者不适宜该项检查。

5 FeNO检测的临床应用

5.1 支气管哮喘

5.1.1 支气管哮喘诊断与鉴别诊断 支气管哮喘患者炎症发生时，人体自身产生的NO升高与嗜酸性粒细胞炎症相关。张雅军[11]观察哮喘组和健康对照组FeNO、肺功能、外周血嗜酸性粒细胞计数及免疫球蛋白E，结果哮喘组FeNO水平及外周血嗜酸性粒细胞计数、血免疫球蛋白E水平均明显高于健康对照组(P＜0.05)；哮喘组第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second，FEV1)显著低于健康对照组(P＜0.05)；FeNO与外周血嗜酸性粒细胞计数呈正相关(r＝0.328，P＜0.05)，与免疫球蛋白E呈正相关(r＝0.421，P＜0.05)，与FEV1无明显相关性。

FeNO可以及时量化反映呼吸道嗜酸性炎症的水平。哮喘患者病情严重程度与FeNO和鼻NO与皮肤划痕试验评分、血免疫球蛋白E和血嗜酸粒细胞增多之间密切相关。用FeNO和诱导痰来诊断哮喘，比传统方法如测量最大呼气流量、FEV1、气道对吸入性支气管扩张剂或口服激素的反应等更为优越和敏感[12-16]。FeNO水平能够反映哮喘患者气道炎症，尤其是嗜酸性粒细胞炎症，结合肺功能指标更能全面反映哮喘疾病状况及控制水平。因此，FeNO检测被认为是一种简便、无创、有价值的诊断和鉴别诊断哮喘的方法。

5.1.2 哮喘严重程度分级 急性重症哮喘患者的FeNO水平较高，近期有症状表现的患者其FeNO水平高于无症状表现的患者。气道炎症越严重，其FeNO指标越高；随气道炎症的减轻，FeNO也会随之下降。某些抗感染药物如肾上腺皮质激素、抗白三烯类药物能降低FeNO的水平。由于不同个体之间的FeNO水平会因多种因素的影响而产生变化，因此先要建立患者的个人基线值，以作为前后对照的基础。

5.1.3 哮喘监控和疗效评估 一氧化氮合成酶对激素敏感，哮喘患者应用激素前过度表达，激素治疗后则减低，故哮喘患者因气道炎症而导致FeNO水平升高，在使用激素(包括吸入及全身激素)后FeNO水平会下降。Scott等[17]认为FeNO与哮喘控制指标，例如呼吸困难指数、日常急救治疗和可逆性气道阻塞等具有相关性，并且可以反映哮喘的严重程度。吸入激素、口服激素及口服白三烯受体拮抗剂均能导致FeNO水平下降，但使用支气管扩张剂后FeNO水平不下降。利用FeNO对激素抗感染治疗反应快的特点，可以监测治疗的临床反应。提示患者是否会从吸入性激素和治疗中获益，以及协助剂量的调整，有助于疾病的长期管理[18]。首先建立患者FeNO的稳定基线值，随诊中如FeNO水平显著下降，并伴有标准哮喘测定结果改善，提示治疗成功。如FeNO水平下降，治疗失败，提示临床医师对该患者治疗不充分或治疗不对症。如果FeNO水平上升超过稳定基线的20%，提示患者近来病情加重或将出现病情加重，或对治疗的依从性不好。如果患者临床症状恶化，但FeNO及肺功能无变化，则应注意有可能存在其他疾病。

5.1.4 哮喘预测 如果患者肺功能正常、支气管扩张试验阴性，但痰液嗜酸性粒细胞升高，同时FeNO水平升高，此时应考虑患者为亚临床型哮喘病，同时应进行气道反应性测定。FeNO水平升高对预测哮喘病情发展有帮助，可使患者早期进行治疗。在临床诊治中，要注重哮喘患者FeNO水平，同时结合肺功能检查结果共同分析。

5.2 儿童支气管哮喘 哮喘是儿童时期常见的呼吸道疾病之一。有研究指出，FeNO水平能预测儿童哮喘的发生、发展情况[19]。对反复上呼吸道感染的婴儿，高FeNO水平往往提示患儿母亲有哮喘病史以及患儿气道高反应性的增强。

5.3 慢性咳嗽 张永明等[20]对106例慢性咳嗽患者进行FeNO测定，其中咳嗽变异性哮喘39例，嗜酸粒细胞性支气管炎30例，诊断其他病因慢性咳嗽37例。咳嗽变异性哮喘组FeNO为(54±21)×10-9，显著高于嗜酸性粒细胞支气管炎组(37±17)×10-9及其他病因慢性咳嗽组(21±10)×10-9(P＜0.01)。嗜酸性粒细胞支气管炎组高于其他慢性咳嗽组(P＜0.01)。不同病因的慢性咳嗽患者FeNO水平差异有统计学意义。FeNO检测有助于慢性咳嗽的病因诊断和鉴别，并对于慢性咳嗽的吸入糖皮质激素治疗有预测作用，可为慢性咳嗽患者选择吸入糖皮质激素治疗提供依据[21]。

5.4 肺炎 肺炎患者FeNO水平升高，在治疗或痊愈后降低。因此，FeNO对肺炎的病情判断和治疗有一定意义。白晓雪等[22]对比FeNO水平在不同亚型间质性肺病患者中的差异，结果显示FeNO水平在慢性过敏性肺炎患者中明显高于其他亚型间质性肺病患者。

5.5 COPD 王曾和郭丽华[23]测定AECOPD组、稳定期COPD组、健康对照组及AECOPD短期糖皮质激素治疗后的FeNO水平、肺功能指标，结果稳定期COPD组FeNO水平明显低于AECOPD组，高于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。AECOPD组患者静脉滴注激素等有效治疗后，FEV1、呼气峰流速均明显增高，FeNO水平明显下降，但FeNO与FEV1变化无明显相关性，对FEV1增加≥200 mL患者FeNO水平明显高于FEV1增加＜200 mL患者。因此，认为FeNO测定是一项评估气道炎症的有效检查方法。FeNO水平可以反映COPD的发作程度，用于COPD发作的诊断和治疗评价，以及指导是否应用激素治疗。

5.6 鉴别慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者是否患有哮喘鼻部炎症与哮喘常结伴发生。哮喘患者中80%以上合并鼻部炎症，鼻部炎症患者哮喘患病率为15%～40%，两者的严重程度呈正相关[24]。鼻窦炎与哮喘存在一定的相关性，30%～70%的哮喘患者经历过一段时间的鼻窦炎[25]。过敏性鼻炎合并哮喘患者的FeNO水平高于单纯哮喘患者。如果仅单纯过敏性鼻炎而未合并哮喘的患者FeNO水平增高，就预示着其有发展为哮喘的危险。有研究显示，慢性鼻窦炎伴鼻息肉合并哮喘患者FeNO和外周血中白介素-17水平均显著升高而FEV1显著降低。FeNO与外周血中白介素-17及FEV1具有相关性。FeNO有助于判断鼻窦炎伴鼻息肉患者是否患有哮喘及严重程度[26]。

FeNO检测简便、操作性强。可有效评估呼吸系统疾病的炎症变化程度，鉴别诊断嗜酸性粒细胞型气道炎症，有效管理嗜酸性哮喘患者的疾病活动性和治疗效果，有助于疾病的长期管理。FeNO检测与肺功能等诊疗技术相互补充能够减少误诊率，实现个体化监控管理，做到防治结合。防止抗生素与激素药物滥用，减少激素用量，减少哮喘发作率，从而降低哮喘年医疗费用。需要注意的是，FeNO检测的影响因素较多，结果的变异度较大，在哮喘之外疾病的临床应用价值还需进一步总结和评价。

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The current clinical application and progress of FeNO concentration measurement

LAI Lifen，CHEN Xuxin，HAN Zhihai
(Department of Respiratory Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

The fractional exhaled nitric oxide(FeNO)measurement can effectively assess the level of inflammatory changes in respiratory diseases，diagnose the eosinophilic airway inflammation，and be helpful in long-term individualized monitoring and management for patients with asthma.The FeNO measurement，complementary to the diagnosis technologies such as pulmonary function test，can reduce the clinical misdiagnosis rate of bronchus asthma.

Fractional exhaled nitric oxide(FeNO)；Airway inflammation；Clinical application

R443+.6；R56

A

2095-3097(2015)06-00373-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.015

2015-03-23 本文编辑：张在文)

国家自然科学基金青年科学基金(81300050)

100048北京，海军总医院呼吸内科(赖莉芬，陈旭明，韩志海)

韩志海，E-mail：hanzhihai＠sohu.com