冷冻消融治疗心房颤动的进展及临床评价

苏晞 张劲林

利用射频能源进行心房颤动(房颤)导管消融是一项成熟的治疗技术，其疗效(尤其对于阵发性房颤)逐渐得到认可。但与阵发性室上性心动过速射频消融相比，其繁琐的手术操作、相对漫长的学习曲线及一定比例的并发症限制了该项技术的推广。近年来，将冷冻能源及专门设计的球囊导管应用于肺静脉隔离成为房颤治疗领域的一项新技术，在全世界范围应用近4 万例［1］，国内目前尚处于起步和推广阶段。本文重点对冷冻球囊应用进展及临床评价进行综述。

1 冷冻球囊进行肺静脉隔离的有效性与安全性

冷冻球囊消融的能源和射频消融完全相反，其原理是将装有液态制冷剂的球囊导管引入目标消融部位，利用制冷剂降低病变部位温度，“冻死”细胞组织。研究表明，与射频能源相比，冷冻消融技术不破坏正常组织结构，保留了组织细胞的超微结构，同时减少心内膜表面的损伤和附壁血栓形成，因而理论上大大减少了血栓形成、肺静脉狭窄、心房食管瘘的风险［2］。冷冻能源与射频能源相比另一优势在于:在冷冻消融过程中，球囊导管头端黏附于消融组织上，不会发生导管移位，提高了术中消融安全性。

2013 年JACC 杂志同期连续刊登了2 项关于冷冻消融的重要临床研究结果。Vogt 等［3］对605 例房颤患者应用冷冻球囊隔离肺静脉后进行了(33.4 ±17.3)个月的长期随访，对于随访时间超过12 个月的患者，初次消融后有61.6%患者在3 个月空白期后无房颤发作。这表明冷冻球囊治疗房颤的远期成功率与文献报道的射频消融效果相当［4］。STOP-AF 试验［5］是一项前瞻性、多中心、随机对照临床研究，比较冷冻球囊行肺静脉隔离与抗心律失常药物治疗阵发性房颤的安全性和有效性。245 例阵发性房颤患者随机分配到冷冻消融组(163 例)和药物治疗组(82 例)，在12 个月的随访后，冷冻消融组69.9%患者无房颤复发，而药物治疗组仅7.3%，两组比较差异有统计学意义(P ＜0.001);冷冻消融组3.1%患者发生肺静脉狭窄，1 例发生手术相关性卒中事件，11.2%患者发生膈神经麻痹，其中大部分(86.2%)患者于术后12 个月自行恢复。该研究证实，对于阵发性房颤患者，冷冻球囊消融是一种安全有效的治疗方式。

在一篇纳入了23 项研究的荟萃分析中［6］，共1221 例患者行冷冻消融，肺静脉隔离率达98.8%。共519 例患者有术后12 个月随访结果，房颤无复发率为72.63%。1349 例术中膈神经麻痹发生率为6.38%，绝大多数自行恢复，仅0.37%的患者持续超过1 年。其他少见并发症还包括心脏压塞(0.57%)、血栓栓塞(0.57%)、症状性肺静脉狭窄(0.17%)等。除膈神经麻痹外，其余并发症的发生率不高于文献报道的房颤射频消融并发症发生率［7-8］。该荟萃分析中无心房食管瘘报道，但随后世界范围内陆续已有5 例心房食管瘘报道。Stckigt 等［9］报道了3 例，这3 例来自不同中心，1 例使用第1 代球囊，2 例使用第2 代球囊。3 例均于确诊后抢救无效死亡。Fürnkranz 等［10］研究发现应用第2 代冷冻球囊消融后19%患者在内窥镜下可见食管不同程度的损伤。食管内温度低于12 ℃对预测食管损伤的敏感性达100%。实践中，射频消融术者为减轻食管损伤可以灵活选择消融位点及控制心房后壁消融功率，而冷冻球囊则是以肺静脉口全程贴靠良好为前提，反而对食管损伤是一种“全或无”的方式，对不同部位的损伤程度难以调控。因此，应充分认识到心房食管瘘也完全可能出现在冷冻消融术后。和射频消融一样，术中食管温度监测、术后食管保护(药物及饮食)等措施对预防这一致命并发症非常重要。

冷冻消融最常见并发症为膈神经麻痹，绝大多数膈神经麻痹为可逆性［6］。为了降低膈神经麻痹发生率，对于所有右侧肺静脉的消融，应在上腔静脉右膈神经走行区持续起搏，同时利用X 线影像或腹部跳动感实时监测膈神经是否受损。笔者的经验是右侧肺静脉隔离时一旦出现膈肌跳动减弱，而不是消失，需立即停止消融。Lakhani 等［11］用体表特殊设计电极记录膈肌运动电位图，在冷冻消融过程中膈肌未发生麻痹的患者其运动电位图振幅均无明显变化，而发生膈肌麻痹患者其运动电位图振幅均下降超过35%，该研究认为记录膈肌运动电位图可以更早期更敏感地发现和预防膈肌麻痹的发生。

2 冷冻球囊器械的选择及进展

应用于房颤肺静脉隔离的冷冻球囊(Arctic Front 导管，美敦力)打破了传统环肺静脉“逐点式消融”的禁锢，通过球囊充气完全封堵肺静脉口血流后释放液化氧化亚氮行冷冻治疗，理论上单次消融就可以产生环形消融径线，且可以通过置入导管头端的Achieve 环状标测导管实时观察肺静脉电位变化，及时判断肺静脉隔离的终点。目前，Arctic Front冷冻球囊有23 mm 与28 mm 两种不同直径可供选择。由于冷冻球囊成功隔离肺静脉的最重要前提是完全阻塞靶肺静脉血流，因此不难理解，若球囊直径过小，必然消融径线偏内，所包含的肺前庭组织少而降低手术成功率，且因为冷冻过深增加了肺静脉狭窄、膈神经麻痹和食管损伤的概率。一项荟萃分析显示，选用23 mm 球囊相对于28 mm 球囊增加了膈神经麻痹的发生风险(12.37% 比3.53%%，P =0.0001)［6］。在Vogt 等［3］的研究中，为达到满意的肺静脉隔离效果，47.7%患者联合应用了23 mm 和28 mm 球囊，但这明显增加了手术成本，尤其在中国患者经济条件有限的情况下更难以实行。笔者所在中心目前已经完成冷冻消融术140 余例，除了早期学习曲线阶段外，基本所有病例均使用28 mm 球囊，肺静脉隔离率高达99%。因此，“单大球囊”策略可适用于绝大多数患者的肺静脉隔离。

目前，国内采用的Arctic Front 为第1 代冷冻球囊，而欧美国家已经开始应用第2 代冷冻球囊(Arctic Front Advance)。与第1 代冷冻球囊相比，第2 代冷冻球囊在器械设计方面的主要改进为球囊表面有效冷源释放面由带状面变为半球面，使得整个球囊远端均匀制冷，增加了球囊有效冷冻面与肺静脉口部组织的接触面积，从而更加有效地完成肺静脉隔离，提高冷冻疗效。Fürnkranz 等［12］比较了两代球囊的冷冻消融效果。60 例采用第1 代球囊，30 例采用第2代球囊。研究结果发现，第2 代球囊明显改善肺静脉电隔离成功率(84% 比51%，P ＜0.001)、缩短手术时间［(98 ±30)min比(128 ±27)min，P ＜0.001］和透视时间［(13.4 ±5.3)min 比(19.5 ±7.4)min，P =0.001］。Metzner 等［13］报道了第2 代冷冻球囊治疗房颤的研究结果，共入选50 例患者，其中阵发性房颤36 例，短程持续房颤(小于3 个月)14 例，均使用28 mm 第2 代单球囊隔离肺静脉，99%患者肺静脉隔离成功，仅1 例出现膈神经麻痹，术后12 个月随访［平均(440 ±39)d］，80%患者维持稳定窦性心律。这一结果优于其他文献报道的第1 代冷冻球囊治疗结果［3，5］。

当然，第2 代冷冻球囊在提高冷冻效率的同时不可避免地也增加了周围组织(食管和膈神经等)损伤的概率，其安全性仍需关注，特别是膈神经麻痹。Fürnkranz 等［14］研究比较了第1、2 代冷冻球囊膈神经麻痹的发生率及恢复情况，共360 例患者，第1 代球囊组106 例，第2 代球囊组254 例，两组患者膈神经麻痹发生率虽然差异无统计学意义，但第2 代球囊膈神经麻痹恢复时间［(259 ±137)d］明显长于第1 代［(29 ±11)d］;第1 代球囊右下肺静脉冷冻时无膈神经麻痹，而第2 代球囊冷冻右下肺静脉时膈神经麻痹率为4.3%。发生膈神经麻痹患者的冷冻次数第2 代球囊明显低于第1 代［(1.1 ±0.4)次比(3.5 ±2.1)次］。

3 射频消融与冷冻消融选择策略

冷冻球囊设计目的是提高肺静脉隔离效率，其理论上的高效性和安全性不可避免地挑战了逐点进行的环肺静脉射频消融技术的地位。到底哪项技术更具优势?国外已进行了多项临床研究回答这一问题。Schmidt 等［15］开展的一项多中心、前瞻性注册研究，比较了射频消融和冷冻消融治疗阵发性房颤的效果。该研究入选2007 年1 月至2011 年8月德国55 家电生理学中心共3775 例阵发性房颤患者，按消融能源分为射频消融组(2870 例)和冷冻消融组(905 例)，两组基线临床参数差异无统计学意义。研究结果显示，两组肺静脉隔离率(射频组97.6%，冷冻组97.5%)和手术时间差异无统计学意义;X 线透视时间和消融时间冷冻组均长于射频组;总体并发症两组患者相同(射频组4.6%，冷冻组4.6%)，但膈神经麻痹率冷冻组高于射频组(2.0% 比0.0%，P ＜0.001)，其他并发症情况射频组高于冷冻组(4.6%比2.7%，P ＜0.05)。该研究进行的是第1 代冷冻球囊和非压力监测消融导管的对比，且未给出两组间长期随访房颤复发率的差别。Jourda 等［16］对新型压力监测导管和第2 代冷冻球囊治疗阵发性房颤的疗效进行了单中心、前瞻性对比研究。共纳入150 例患者，均分为压力监测导管射频消融组和第2 代冷冻球囊组，两组患者临床基线指标差异无统计学意义;手术时间射频组显著短于冷冻组［(110.7 ±32.5)min 比(134.5 ±48.3)min，P ＜0.001］;X 线透视时间射频组明显短于冷冻组［(21.5 ± 8.5)min 比(25.3 ±9.9)min，P ＜0.017］;两组患者手术并发症情况差异无统计学意义;随访12 个月，两组患者房颤复发率差异无统计学意义(14.7%比12.0%，P =0.682)。这项研究可以说是射频消融和冷冻消融各自领域内最先进“武器”效果的正面“PK”。值得注意的是，该研究所在中心术者有极其丰富的房颤射频消融和三维标测经验。笔者亦有体会，对于成熟的房颤三维射频消融术者，冷冻球囊和压力导管比较优势并不明显，但对于未过学习曲线或不能熟练进行三维标测的术者，冷冻技术因其学习曲线短，操作流程简单或能凸显其优势。

目前，在欧洲多家中心进行的The FIRE AND ICE 研究［17］是一项前瞻性、随机对照、开放、双盲及非劣性研究，该研究将冷冻消融和射频消融治疗阵发性房颤的疗效及安全性进行全方位对比，相信该研究结果的揭晓将对阵发性房颤的治疗方式选择起重要指导作用。

4 冷冻消融治疗房颤术后复发

与射频消融一样，冷冻球囊治疗房颤也要面对术后房颤复发的问题。Vogt 等［3］对306 例房颤患者的随访结果显示，冷冻消融术后12 个月内复发率是12 个月后复发率的2 倍(22.4%比10.6%)。Packer 等［5］报道STOP-AF 试验结果亦提示，冷冻消融治疗房颤患者术后12 个月内成功率急剧下降。Neumann 等［18］报道163 例阵发性房颤患者单次冷冻消融治疗后随访5 年，成功率为53%，而术后12 个月内复发明显，这与射频消融治疗房颤的随访结果相似。该研究表明，左心房内径是预测冷冻球囊治疗阵发性房颤患者失败的主要预测因素，左心房扩大复发风险是正常患者的1.8 倍。因此，左心房内径值应作为筛选冷冻消融治疗的重要参数。

Conte 等［19］对连续29 例行冷冻消融复发的患者行再次射频消融治疗，平均每例患者有(2.45 ±0.7)个肺静脉恢复传导，再次消融后随访(20.2 ±10.7)个月，55%患者无复发，另有31%患者应用消融前无效的抗心律失常药物可有效控制房颤发作。仅1 例患者发生心脏压塞，说明冷冻消融复发患者再次行射频消融是安全有效的。Pokushalov 等［20］将首次射频消融后复发拟行再次手术的阵发性房颤患者，随机分为再次射频消融组和冷冻消融组，随访12 个月发现再次射频组58%患者无房颤复发，成功率高于冷冻消融组(43%)，作者认为射频导管操作灵活，易于到位的特点对寻找及封闭肺静脉环上“gap”较冷冻球囊更具优势，因此对复发病例应首选射频消融。

Fürnkranz 等［21］对26 例复发患者共97 支肺静脉进行分析。各个肺静脉恢复传导情况如下:右下肺静脉79%，左下肺静脉79%%，左上肺静脉63%，右上肺静脉46%。下肺静脉恢复比例(前壁85%，后壁77%)明显高于上肺静脉(前壁42%，后壁31%)，肺静脉前壁最易恢复部位为左肺静脉前壁和心耳间的嵴部(81%)。Ghosh 等［22］对连续51 例冷冻消融术后复发患者再次射频消融进行评估，199 支肺静脉中有91 支恢复传导，其中最常恢复部位为右下肺静脉前壁、左肺静脉前壁和心耳间的嵴部，对首次冷冻消融相关参数进行多元回归分析发现，球囊复温时间(ballon warming time)、肺静脉直径大小和肺静脉堵塞积分是肺静脉恢复传导的独立预测因子，其中球囊复温时间是最重要的预测因素，球囊复温时间延长不仅是有效冷冻的标志，本身也能够加强冷冻损伤效果。笔者所在中心也发现，在冷冻消融复发患者中，最常见的肺静脉“gap”位于右下肺静脉;右下肺静脉冷冻可以根据肺静脉具体解剖特点选择“曲棍球式”“下拉式”或“大环式”操作技巧。尽管如此，右下肺静脉隔离目前依然是冷冻球囊技术的难点和薄弱环节。

5 冷冻消融技术的局限性

目前，冷冻消融的主要局限在于适应证偏窄，由于冷冻球囊导管是专门针对肺静脉解剖结构而设计，主要用于肺静脉隔离。对合并有典型心房扑动、非肺静脉起源触发灶(如上腔静脉、冠状静脉窦口等)的阵发性房颤患者，只能采用其他消融导管进行消融，这将额外增加手术成本和患者负担。由于球囊难以像常规消融导管一样完成逐点成线的线性消融和碎裂电位消融，所以不适宜行心房基质改良，对于持续性房颤及部分阵发性房颤单独使用冷冻消融疗效有限。Jackson 等［23］对200 例冷冻消融治疗房颤患者随访12 个月显示，阵发性房颤成功率显著高于持续性房颤(70% 比59%)。另一项研究对63 例房颤患者行冷冻消融随访2 年结果亦显示持续性房颤成功率显著低于阵发性房颤(36.4%比72.2%，P=0.012)［24］。因此，笔者认为目前阶段冷冻消融主要适应证还是针对阵发性房颤患者。

6 结语

冷冻消融技术具有操作简单，学习曲线短，术中患者痛苦小及安全性高等优点，在国内有较光明的应用前景。相比于医疗大中心成熟的射频消融技术，冷冻消融未来更适合在基层医院推广，越来越多的国内医院已开始尝试该项技术。相信随着技术的成熟和推广，冷冻消融将承担起中国房颤消融技术的普及任务。但同时也要开展针对中国患者的相关临床研究，包括远期安全性、疗效、风险效益比等方面的评价。

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