自身免疫性脑炎的新类型与新进展

·综述·

自身免疫性脑炎的新类型与新进展

古祺毛悦时

(复旦大学附属中山医院神经内科， 上海200032)

New Types and Recent Updates on Autoimmune EncephalitisGUQiMAOYueshi

DepartmentofNeurology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)是指机体对神经元抗原成分发生异常免疫反应，通常会累及局部或广泛的中枢神经系统。广义的AE包括副肿瘤性脑炎(如抗Hu抗体脑炎、抗Yo抗体脑炎等)、抗细胞表面抗原抗体或抗突触蛋白抗体相关的脑炎(即狭义的AE)以及其他系统性自身免疫疾病相关的脑炎(如系统性血管炎继发的脑炎等)。其中，狭义的AE又称为神经元表面抗体综合征(neuronal surface antibody syndrome, NSAS)[1]。近年来，NSAS的研究越来越受到关注，本文从目前已知的神经元表面抗体(neuronal surface-directed antibodies, NSAbs)的角度对NSAS的临床症状和免疫机制综述如下。

1免疫机制

副肿瘤性脑炎相关的神经抗体主要针对细胞内抗原，如抗Hu抗体、抗Yo抗体、抗Ma2抗体、抗Ri抗体、抗Tr抗体等。这些抗体有生物标记的作用，在血清或脑脊液(CSF)中被发现可能提示相关疾病，但这些疾病的发病机制主要由细胞毒性T细胞介导，而非抗原抗体直接作用，症状通常没有特异性且对免疫抑制治疗反应不佳。而针对细胞表面抗原或突触蛋白的抗体，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异口恶唑丙酸受体(AMPAR)抗体、抗γ-氨基丁酸B受体(GABABR)抗体等，则通过改变相应受体的结构或功能，引起神经系统症状，被认为有直接的致病作用[2]。后一类抗体所致疾病患者与相应的药理学动物模型及受体遗传缺陷动物模型的症状相似，症状通常较严重，但对免疫治疗的反应良好[3]。

2AE的共同特点

AE可以发生于各个年龄段，有些类型易发于儿童或青年。AE常为急性或亚急性起病，在数天或数周内迅速发展，患者出现情绪、行为、记忆和(或)运动的改变。此外，面-臂肌张力障碍发作、神经性肌强直等对特定的AE有一定提示作用。几乎所有的AE患者都有脑电图异常，表现为弥漫或局限性慢波伴癫痫波发放，抗NMDAR脑炎中有特异性δ刷表现[4]。AE患者的头颅MRI常表现为一侧或双侧颞叶T2/FLAIR高信号，这对诊断边缘叶脑炎(limbic encephalitis, LE)很有意义[5]。AE患者脑脊液检查常见轻、中度的淋巴细胞增多、蛋白增加，50%~60%可见寡克隆带[6]。

有些AE和潜在的肿瘤有一定相关性，如抗NMDAR脑炎和卵巢畸胎瘤相关，抗代谢性谷氨酸受体5(metabotropic glutamate receptor, mGluR5)脑炎和霍奇金淋巴瘤相关，而多数AE并无肿瘤基础。与副肿瘤性脑炎不同，NSAS一般对免疫抑制治疗和手术切除相关肿瘤反应良好，70%~80%的患者可以部分或完全康复。

3AE的不同类型

3.1抗NMDAR抗体脑炎抗NMDAR抗体脑炎是最常见的一种AE，其发生率在全部脑炎中占4%，在免疫介导的脑炎中占第2位，仅次于急性播散性脑脊髓炎[7]。NMDAR是由3种亚基构成的异四聚体，主要作用包括调节突触传递、触发突触重塑和参与学习记忆等。抗NMDAR特异性IgG抗体作用于NR1亚基的细胞外氨基末端区域，通过交联和内化NMDAR导致受体密度减小、受体功能可逆性降低，引起脑内多巴胺和谷氨酸系统失衡，从而导致抗NMDAR抗体脑炎[8- 9]。

抗NMDAR抗体脑炎常见于年轻女性，并与卵巢畸胎瘤有一定相关性。文献报道，抗NMDAR抗体脑炎患者的中位年龄为21岁，81%为女性[10]；38%的患者有肿瘤基础，其中94%为卵巢畸胎瘤，2%为卵巢外畸胎瘤，4%为其他肿瘤[10]；伴畸胎瘤的患者中，57%为成熟卵巢畸胎瘤，16.7%为未成熟卵巢畸胎瘤[11]。研究[12]发现，近年来抗NMDAR抗体脑炎与肿瘤的相关性减低，男性和儿童患者的比例有所增加。

抗NMDAR抗体脑炎首发症状常为发热、头痛，精神异常(如紧张、躁狂、幻视或幻听、精神分裂症)，失眠记忆力减退，部分患者因此首诊于精神科；病程中逐渐出现癫痫发作，对抗癫痫药反应较差，但癫痫可缓解，通常不需要慢性抗癫痫治疗。抗NMDAR抗体脑炎的典型症状包括异常运动(面、口、舌部肌张力障碍，舞蹈病，手足徐动等)，自主神经功能异常(血压波动、高热、唾液增多、心律失常、肺换气不足等)，并有意识水平的降低，许多患者需要通气支持。

诊断抗NMDAR抗体脑炎的关键因素包括：年轻女性、精神行为异常和卵巢畸胎瘤，确诊依赖血清或脑脊液(cerebral spinal fluid,CSF)抗NMDAR抗体检测。CSF中抗体检测的敏感性高于血清[13]。抗体滴度高低与否有一定的预后评估作用，抗体滴度高的患者症状较重，但随病情缓解常伴抗体滴度下降[14]。

早期手术切除畸胎瘤有利于改善抗NMDAR抗体脑炎的预后；一线免疫抑制治疗包括应用甲泼尼龙琥珀酸钠、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobin, IVIg)和血浆置换；二线免疫治疗应用利妥昔单抗和环磷酰胺[15]；其他治疗包括抗癫痫、对未成熟畸胎瘤进行化疗、气管插管术或胃造瘘术等。抗NMDAR抗体脑炎对治疗的反应良好，88%的成熟畸胎瘤患者和76%的未成熟畸胎瘤患者能痊愈；85%的不伴畸胎瘤的患者能痊愈，但住院时间较伴畸胎瘤者更长[11]。经过免疫治疗的抗NMDAR抗体脑炎患者的病死率为9%，而未经治疗的病死率为13%[15]。病死的原因多为因诊断不明而反复转诊导致治疗不及时。

3.2VGKC复合物相关抗体介导的脑炎对于既往被命名的电压门控钾离子通道(voltage-gated potassium channel， VGKC)抗体脑炎，目前认为其主要致病表面抗原并非钾离子亚基，而是其他一些特异抗原，如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich-glioma-inactivated protein 1, LGI1)、接触蛋白相关样蛋白2(contactin-associated protein-like 2, Caspr2)[3]。LGI1是一种分泌蛋白，作为突触前金属蛋白酶结构域包含蛋白(metalloproteinase domain-containing protein，ADAM)23和突触后ADAM22的配体，与突触前Kv(1.1、1.2)亚基、突触后AMPA受体共同组成跨突触蛋白复合物。LGI1的功能是调节突触兴奋性，其变异可导致神经元兴奋性增高、抑制性神经元的AMPA受体活性降低、谷氨酸释放增加[16]。Caspr2是一种跨膜蛋白，与接触蛋白-2相结合；Caspr2位于不同脑区(海马、小脑)的神经元表面和有髓神经轴突的近旁结节区，参与Kv1钾离子通道复合物的组成，可能为促进有髓鞘轴突发挥正常功能。

抗LGI1抗体脑炎可发生于各个年龄段，常见于60岁左右的男性。抗LGI1抗体脑炎主要表现为LE，特点是短时记忆力损害、癫痫发作、人格改变和速动眼睡眠异常等。癫痫全面性发作时、内侧颞叶癫痫或强直发作，典型表现是面、臂肌张力障碍发作，即一侧手臂及面部肌肉小于3 s的短暂收缩。约60%的患者出现低钠血症，可能与LGI1在下丘脑及肾脏的表达有关[3]；84%的患者MRI表现为单侧或双侧颞叶内侧T2信号增强[16]。一般不伴发肿瘤，伴发者多为胸腺瘤；70%~80%的患者对激素、IVIg或血浆置换有反应，但常遗留记忆损害[16]。

抗Caspr2抗体脑炎也常见于60岁左右的男性，可广泛侵及中枢神经系统和周围神经系统，表现为脑炎(弥散、多灶或LE)、周围神经过度兴奋(神经性肌强直、肌肉抽搐、肌束震颤或Isaacs综合征)或两者共同存在(Movan’s综合征)。Movan’s综合征的症状包括神经性肌强直，失眠，精神错乱、遗忘、幻觉等精神症状，多汗、心血管功能异常等自主神经功能异常以及神经病理性疼痛[17]。抗Caspr2抗体脑炎患者中，伴发肿瘤者小于40%，多为胸腺瘤；伴胸腺瘤的患者预后不良，不伴胸腺瘤的患者大多对免疫治疗反应良好[6, 16]。

3.3抗GABABR抗体脑炎GABABR是一种抑制性G蛋白偶联受体，包括B1亚基和B2亚基。GABABR广泛分布于大脑和脊髓，最多见于海马、丘脑和小脑，也存在于突触前膜、突触后膜。抗GABABR抗体作用于B1亚基，影响其功能并引起脑炎。抗GABABR抗体脑炎患者最常受累的是海马和颞叶，其典型临床症状也表现为LE，包括早期频发癫痫、记忆损害和精神错乱，另外有个别病例表现为共济失调和眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS)[18]。抗GABABR抗体脑炎可发生于青少年至老年，中位年龄为62岁；约50%的患者有肿瘤基础，大多是小细胞肺癌(这类患者较不伴肿瘤的患者年龄偏大)，少数为其他类型的肺癌或神经内分泌肿瘤[6, 18-19]；约50%的患者同时存在其他抗体，如抗谷氨酸脱羧酶65(GAD65)抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗Ri抗体、SOX1(SRY-box1)抗体等[18-19]。在接受免疫治疗及肿瘤治疗后，90%的患者神经系统症状改善，但因为恶性肿瘤和神经系统并发症的存在，该病病死率较高。

3.4抗AMPAR抗体脑炎抗AMPAR抗体作用于AMPAR的GluR1和GluR2亚基，引起突触和突触外AMPAR密度减小，从而导致其介导的兴奋性突触后微电流减少[20-21]。抗AMPAR抗体脑炎在2009年被首次描述，其可引起LE症状；文献报道10例患者的中位年龄为60岁，其中9例为女性，7例伴肺部、乳腺或胸腺肿瘤，经免疫和抗肿瘤治疗后，9例患者的症状改善但神经系统体征有复发倾向[20]。

3.5抗GAD抗体脑炎谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)催化抑制性神经递质GABA的合成。尽管GAD是一种细胞内酶，但文献[22-23]指出，抗GAD抗体可能有直接致病作用，抗GAD抗体脑炎对免疫治疗有反应。抗GAD抗体的致病机制可能与抗GAD抗体通过胞吐或凋亡使胞内抗原暴露在细胞表面有关，或与其他神经系统细胞表面抗原共存有关[24]。抗GAD抗体脑炎的临床表现包括1型糖尿病相关症状、僵人综合征(stiff-person syndrome, SPS)和小脑性共济失调，也可见LE、癫痫和肌无力[22]，通常不伴肿瘤。SPS的特点是：触觉、听觉或情感等刺激可诱发肌强直和肌痉挛，易侵及轴向、腰背部和四肢近端肌肉，少见眼球运动障碍和自主神经功能障碍。

3.6抗GlyR抗体脑炎甘氨酸受体(glycine receptor, GlyR)常分布在脑干、间脑、丘脑以及脊髓中，抗GlyR抗体作用于α1亚基，损害抑制性通路，从而导致脑干和脊髓功能紊乱。抗GlyR抗体脑炎最典型的表现是伴有肌强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM)，其他表现包括SPS、脑干脑炎、LE、脱髓鞘性视神经病等[25]。PERM患者比SPS患者易发生眼球运动障碍、颅神经麻痹、脑干功能障碍及自主神经失调，少数患者伴发肿瘤(胸腺瘤和淋巴瘤)[6]。

3.7抗DPPX抗体脑炎二肽基肽酶样蛋白-6(dipeptidyl-peptidase-like protein-6, DPPX)是一种与Kv4.2通道相关的细胞表面辅助蛋白，可以增强Kv4.2通道的功能。抗DPPX抗体可引起中枢神经系统过度兴奋(包括躁动、肌阵挛、震颤、癫痫和多器官(包括胃肠道、膀胱、心脏等)自主神经功能失调[26-27]。腹泻作为抗DPPX抗体脑炎的前驱症状较常见，其可能与DPPX在肌间神经丛的表达有关[27]。抗DPPX抗体脑炎对免疫治疗有反应，但患者症状较严重，住院时间长，且在免疫治疗减量的过程中容易复发[27]。

3.8抗mGluR5和抗mGluR1抗体mGluR共有3个亚组：组1(mGluR1和mGluR5)、组2(mGluR2和mGluR3)、组3(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。它们均通过活化胞内信号转导通路来调节神经元活性。其中，mGluR5抗原高表达于海马和杏仁核，参与行为学习和记忆过程[28]，抗mGluR5抗体可以特异性地引起Ophelia综合征[29]。该综合征与霍奇金淋巴瘤相关，可见于各个年龄段，包括青少年和儿童，表现为边缘叶受损症状，如短时记忆损害、抑郁、焦虑、幻觉、行为异常等。因其与霍奇金淋巴瘤的相关性较高，抗mGluR5抗体脑炎既往曾被归类于副肿瘤性脑炎，但免疫治疗有效，且可在肿瘤治疗之前改善，因此目前将其归于NSAS。此外，与mGluR5抗原处于同一个亚组的mGluR1高表达于小脑[29]，可引起小脑共济失调症状。

3.9抗多巴胺受体2(dopamine-2 receptor, D2R)抗体D2R抗体可以引起基底节脑炎。文献[30]报道抗D2R抗体脑炎发生于0.4~15岁的儿童，临床表现为以帕金森综合征、肌张力障碍和舞蹈病为特征的运动障碍，情绪异常、注意力缺陷等精神症状，以及睡眠障碍、缄默症、意识水平减低等；50%的患者头颅MRI显示病灶在基底节。另外，在Sydenham’s舞蹈病和Tourette’s综合征患者中，也可以发现抗D2R IgG抗体升高[30-31]。

3.10抗GABAAR抗体Petit-Pedrol 等[32]报道了6例抗GABAAR抗体脑炎患者(3~63岁，中位年龄22岁，其中5例为男性)，以难治性癫痫持续状态或部分癫痫持续状态为特征，部分患者有情绪或认知的前驱改变；头颅MRI显示广泛的皮质-皮质下信号异常。GABAAR抗体作用于GABAAR的α1、β3或γ2亚基[32-33]，除癫痫外还可引起记忆损害、幻觉和焦虑[33]。

4总结和展望

对于急性或亚急性起病的AE患者，如脑脊液、MRI或神经病理显示有中枢神经系统炎性反应的证据，并排除感染、外伤、中毒、代谢、肿瘤、脱髓鞘及既往中枢神经系统(CNS)疾病等因素，即应考虑NSAS的可能；在此基础上，如果还有其他免疫相关病史或前驱感染症状，则NSAS的可能性更大[34]。对AE患者应当及早进行副肿瘤抗体的检测，以排除副肿瘤性脑炎，同时检测NSAbs以明确诊断。在等待检测结果的过程中，甚至抗体检测结果(目前可检测的已知的抗体)阴性时，也可以进行免疫治疗。NSAS的确诊应综合考虑临床表现、抗体检测结果和对免疫治疗的反应[34]。另外，血清抗体检测有一定的非特异性，可以同时检测CSF抗体来提高诊断的特异性。早期的免疫治疗可以有效改善AE预后，但需要临床医师对此类疾病提高警惕并进一步制定规范有效的治疗策略。目前仍有多种AE的病因未知，一些抗体的致病性也有待明确，需要进行更多的临床和基础研究。

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中图分类号R742

文献标识码A

通讯作者毛悦时，E-mail: mao.yueshi@zs-hospital.sh.cn