食管胃交界腺癌手术治疗共识与争议

于振涛

食管胃交界腺癌手术治疗共识与争议

于振涛

食管胃交界腺癌(AEG)指发生于食管胃解剖交界线上下5 cm区域的腺癌，以Siewert分型最为常用。第7版国际食管癌TNM分期对其也进行了划分。不同类型的AEG生物学行为不同，手术治疗方式也各异。目前SiewertⅠ型与Ⅲ型手术治疗策略的共识较多，对Ⅱ型的手术治疗争议较大。

腺癌; 食管胃接合处; 肿瘤，组织学类型; 外科手术

食管胃交界腺癌 (adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG)由于特殊的解剖学位置，既有别于食管癌又不同于胃癌，但又兼具两者特点。因在全球范围内逐年上升的发病率及特殊的生物学行为［1］，引起广泛重视。第7版国际TNM分期［2］首次将AEG作为一种相对独立的疾病进行介绍。但国际上关于AEG分型、TNM分期、手术切除范围及手术方式等问题仍存较大争议。本文将对上述问题的研究现状做简要综述。

一、AEG的分型与发病

自1998年，国际上广泛接受了德国学者提出的Siewert分型:Ⅰ型为肿瘤中心或超过66%的肿块位于解剖学上食管胃交界(esophagogastric junction，EGJ)线1～5 cm的腺癌，即食管远端腺癌。Ⅱ型为肿瘤中心或肿块位于EGJ线上1 cm至EGJ线下2 cm的腺癌，即真正意义的贲门癌。Ⅲ型为肿瘤中心或超过66%的肿块位于EGJ线以下2～5 cm，即贲门下胃癌。

一般认为，绝大多数SiewertⅠ型腺癌起源于食管黏膜肠上皮化生(Barrett食管)，发病率与食管反流成正相关而与幽门螺旋菌感染成负相关［3］。不同于西方国家，我国甚至亚洲地区的Barrett食管发生率很低［4］。因此，SiewertⅠ型腺癌在亚洲发生率不高，发病率不超过5%［5-7］。Zhang等［7］分析了我国382例AEG，Ⅰ型1．6%，Ⅱ型57．6%，Ⅲ型40．8%，可见我国发病率较高的为SiewertⅡ型及Ⅲ型腺癌。Ⅲ型腺癌主要起源于胃黏膜，与幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎有关，肠上皮化生现象较少见［8］。Ⅱ型生物学行为介于Ⅰ～Ⅲ型，但可能更接近Ⅲ型，两者之间临床病理特征差异也无统计学意义［5，9］。相比于Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型腺癌淋巴结转移率更高，且预后更差［10］。

二、AEG的TNM分期

虽然Siewert分型可反映临床病理特征并具有实用意义，但3种分型之间生存期差异无统计学意义［7，11］，不能指导判断预后，也不能作为TNM分期的标准。第7版国际 TNM分期集中分析了全球4627例病例，规定凡肿瘤中心位于胸下段食管、EGJ或距胃近端距EGJ≤5 cm但侵犯EGJ或食管的肿瘤，以食管下段腺癌行TNM分期［2］。而肿瘤中心位于EGJ下方5cm外的近端胃，或在5cm以内但未侵犯EGJ或食管的肿瘤，以胃癌行TNM分期。SiewertⅠ型 AEG按食管腺癌分期可能较为合适［12］，但SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG是否应该按食管腺癌分期确有很大争议。

东西方国家AEG类型的构成比不同，美国等西方国家多数AEG主要与Barrett食管有关且表现出食管腺癌的临床病理特征，而我国AEG却主要表现为近端胃癌特征［4］。因此，Huang等［13］认为第7版国际食管癌分期可能并不适合我国，通过对142例肿瘤中心位于EGJ下方5 cm内但侵犯食管下段的腺癌(SiewertⅡ型)研究表明，以食管癌分期，生存曲线分离不开且出现ⅢA期预后优于ⅠA、ⅡB期的情况。韩国Suh等［5］比较分析了本国497例AEG (无SiewertⅠ型，均为SiewertⅡ型和Ⅲ型)和4027例胃癌，认为AEG预后与胃癌相似。Ⅱ型与Ⅲ型之间的临床病理特征差异无统计学意义，应将Ⅱ型和Ⅲ型以胃癌进行分期。日本Hasegawa等［12］在分析了163例SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG后，也支持这一结论。但德国学者Gertler等［14］分析了1141例Ⅱ型和Ⅲ型术后患者，认为AEG生物学特性不同于真正的食管癌及胃癌，第7版国际食管癌和胃癌分期均不适合AEG。因此，现有AEG的TNM分期存在争议，AEG以食管癌分期、胃癌分期还是单独分期仍需多中心大规模数据研究证实。

三、AEG的手术治疗

AEG对放化疗敏感性较差，手术为主要治疗手段。然而，关于AEG的手术治疗方式存在较多争议，主要在于手术经腹与经胸的比较，食管与胃的切除及淋巴结清扫范围等问题。AEG的手术方式主要有经腹径路及经胸径路(transthoracic esophagectomy，TTE)。经腹径路主要为单纯经腹径路及经裂孔径路(transhiatal esophagectomy，THE)。THE在西方国家应用较多，部分解决了单纯经腹手术上切端阳性的顾虑，与经胸手术相比具有心肺并发症少、失血量少、住院时间短等优点，但对胸腔内淋巴结清扫不够充分，中下纵隔淋巴结检出率显著低于经胸手术者［15］。而Hosokawa等［16］认为纵隔淋巴结转移是影响复发的重要因素。术中纵隔淋巴结发生转移，术后复发率为100%。TTE手术暴露充分，切除更彻底，对胸腔淋巴结清扫充分，但手术创伤大，并发症多，对心肺功能有一定影响，主要包括单纯经胸、左胸腹联合及Ivor-Lewis手术。

(一)SiewertⅠ型AEG的手术治疗

Ⅰ型AEG主要表现为下段食管腺癌的临床病理特征。淋巴结转移呈双向转移趋势，主要转移到下纵隔及上腹部相关淋巴结，Ⅰ型AEG淋巴结纵隔转移可占淋巴结转移总数50%［17］，且能转移至上纵隔，转移率可达5%［18］。

Omloo等［19］组织了一项随机对照研究，最终纳入分析205例SiewertⅠ型(90例)及Ⅱ型(115例)患者，95例行THE，110例行 TTE。Ⅱ型患者中，THE与TTE之间生存率差异无统计学意义。但在90例Ⅰ型患者中，TTE手术较 THE生存期提高14%(51%和37%，P=0．33)。分析得出，Ⅰ型治疗效果取决于淋巴结转移情况。淋巴结转移1～8个的患者行TTE手术明显优于THE(5年生存率23%和64%，P=0．02)，而淋巴结阴性或阳性个数超过8个的患者中不存在这一差异。虽然行TTE手术治疗的肺部并发症高于THE，但并不增加围手术期病死率。这一结论也得到Hulscher等［20］的Ⅲ期临床实验的证实。

清扫淋巴结个数是影响预后的独立因素［21］。对于SiewertⅠ型AEG，彻底的淋巴结清扫尤其是纵隔淋巴结清扫十分必要。多数研究者同意第7版国际TNM分期，将其归为食管下段腺癌进行分析治疗［2，19-20］。在TTE手术中，Ivor-Lewis手术方式被认为是治疗食管下段腺癌首选的方式。因此，治疗Ⅰ型AEG推荐Ivor-Lewis手术方式(行扩大的胸腹二野淋巴结清扫)［22-23］。为预防复发，术中应完整切除发生Barrett病变的食管。当心肺功能严重低下时，THE可为选择方式。

(二)SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG手术治疗

1．SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG手术方式:SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG的纵隔淋巴结转移率明显低于Ⅰ型，主要以腹部淋巴结转移为主。Siewert等［17］报道纵隔转移分别占总转移数的11%和5%。我国肖文光等［24］报道Ⅱ型及Ⅲ型 AEG的纵隔转移率分别为26．4%和15．3%。鉴于较低的纵隔淋巴转移率(尤其是Ⅲ型AEG)，在西方国家，更多患者接受经食管裂孔行全胃切除、下纵隔切除及D2淋巴结清扫术［25］。此手术方式并发症少，且生存期与开胸术差异无统计学意义［23，25-26］。

Sasako等［26］进行的Ⅲ期前瞻性随机临床试验(JCOG9502)中，入组了167例EGJ腺癌(SiewertⅡ型95例，SiewertⅢ型63例，其他9例)。其中经腹组(经膈肌裂孔)82例，经胸组(左胸腹联合切口) 85例，均行全胃切除。统计学分析显示，经胸组较经腹组并未有生存优势(5年生存率分别为37．9%和52．3%，P=0．15)。经胸组手术并发症增加，但围手术期病死率两者间无统计学差异。按Siewert分型分层研究后，无论是Ⅱ型还是Ⅲ型AEG，经胸组均无生存优势，最终作者认为Ⅱ型生物学行为更接近Ⅲ型，也应按Ⅲ型进行治疗。这一结论也与Omloo等［19］的研究结果符合。虽然Ⅱ型的淋巴结转移以腹部为主，但纵隔亦有高于Ⅲ型的淋巴结转移率，国内张晖等［27］认为Ⅱ型淋巴结具有明显的胸、腹腔双向转移趋势，应行胸、腹腔两野淋巴结清扫，改良左胸切口能满足手术需要。而经膈肌裂孔清扫纵隔淋巴结范围有限，且操作难度大。目前，关于Ⅱ型AEG Ivor-Lewis与左胸腹联合手术方式对比的研究较少，虽然Ivor-Lewis较左胸腹联合手术创伤大，但对于胸腹淋巴结的清扫较左胸腹联合更具优势。因此，Ⅱ型AEG的手术方式需要进一步研究探讨。

2．SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG手术切除范围:与Ⅱ型相比，Ⅲ型AEG腹腔淋巴结转移更为广泛。Ⅱ、Ⅲ型腹腔淋巴结转移主要分布于1、2、3、7、9、11p和19区(转移率超过10%)，特别是在1区和3区，转移率达37%～52．5%，且Ⅲ型的1、2、3、4、5、8a、10、11d及19区淋巴结转移率均高于Ⅱ型［28］。我国肖文光等［24］的研究数据表明，Ⅲ型8区和9区的淋巴结转移率均高于Ⅱ型(12．2%和4．1%，P＜0．05; 16．3%和5．0%，P＜0．05)，而下段食管旁淋巴结转移率低于Ⅱ型(12．2%和 26．4%，P=0．011)。Sasako等［26］及Goto等［28］认为Ⅲ型AEG实际上更像是胃癌的一个亚型，应按照胃癌手术方式治疗，为避免切断后仍有转移，应采取全胃切除和更加彻底的腹腔淋巴结清扫(D2清扫)。

然而，Ⅱ型AEG应该采取何种程度的腹腔淋巴结清扫及是否行全胃切除存在较多争议。Sasako等［26］认为应按Ⅲ型AEG进行治疗，即行全胃切除。Goto等［28］应用“淋巴结清扫获益指数”(index of estimated benefit from lymph node dissection，IEBLD)评估132例Ⅱ型和Ⅲ型腹腔淋巴结清扫获益情况，发现Ⅱ型的4d、5、6区的胃远端淋巴结转移率低(只有5区转移率为2．7%，其余未发现转移)，并且IEBLD均为0。因此，认为对于Ⅱ型，清扫4d、5及6区淋巴结无生存获益价值。由于有研究者认为术中行全胃切除很大程度上是考虑到4d、5及6区淋巴结可能发生转移［29］。因此，Goto等［28］认为Ⅱ型行近端胃切除是可选择的方案。我国学者刘英俊等［30］对2481例SiewertⅡ型及Ⅲ型患者的资料进行Meta分析，比较近端胃切除与全胃切除之间的差别，发现近端胃切除组与全胃切除组病死率(OR= 1．00，P=0．99)、总并发症发生率(OR=2．14，P= 0．12)的差异均无统计学意义，但全胃切除组较近端胃切除组术后吻合口狭窄及反流性食管炎的发生率明显降低(均P＜0．05)。一项国际多中心研究对近端胃切除和全胃切除后患者的长期生存质量做了详尽分析，发现近端胃切除在患者体重减轻、必要的加餐、腹泻及倾倒综合征方面均优于全胃切除［31］。因此，关于SiewertⅡ型近端胃切除与全胃切除手术的优劣无确切证据，需要更多大规模的研究证实。

四、AEG的前哨淋巴结检测

Matsuda等［32］使用放射性示踪剂及染料双重检测15例cT1N0M0的Ⅰ型(3例)及Ⅱ型(12例)AEG前哨淋巴结情况，对于Ⅰ型经胸常规清扫淋巴结清扫完成后，检测前哨淋巴结情况，以确定清扫彻底。对于Ⅱ型AEG，首先行经裂孔手术径路，术中探测下纵隔及腹腔前哨淋巴结，若下纵隔前哨淋巴结阳性则开胸彻底清扫，若腹腔前哨淋巴结阳性则行全胃切除加D2淋巴结清扫，若阴性则行近端胃切除加D1淋巴结清扫。结果发现2例有前哨淋巴结转移情况(1例Ⅰ型，1例Ⅱ型)，特异度和敏感度均为100%。术后随访38个月，只有1例复发(术中探及前哨淋巴结转移的Ⅰ型AEG)，术中未探及前哨淋巴结转移的患者无一例复发。虽然前哨淋巴结检测可能是 T分期依赖性的，晚期肿瘤敏感性较差［23］。但Matsuda的研究可以为Ⅱ型AEG的手术方式选择提供思路。

综上所述，AEG因为解剖位置而较为特殊，不同Siewert分型，其生物学行为、分期及手术治疗方式也不尽相同。目前SiewertⅠ型与Ⅲ型治疗策略的共识较多，Ⅱ型因其生物学行为介于Ⅰ型与Ⅲ型之间而争议较大，有待于更多大规模的临床研究。前哨淋巴结检测技术的开展更有利于个体化治疗。AEG的手术方式应在Siewert分型的基础上，结合具体肿瘤临床病理特征、淋巴结转移可疑范围及患者身体状况等各方面综合选择。

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Consensus and controversy of surgical treatment for adenocarcinoma of the esophagogastric junction

Yu Zhentao．Department of Esophageal Tumor，Tianjin Medical University Cancer Institute＆Hospital，Tianjin 300060，China

Yu Zhentao，Email:yuzhtao@hotmail．com

Adenocarcinoma of esophagogastric junction(AEG)is located within 5 cm above and below the anatomic esophagogastric junction．The Siewert classification is most accepted by clinicians．The TNM staging of AEG is described in the 7th edition of the AJCC Cancer Staging Mamual．Different types of AEG have different biological behaviors and surgical treatment strategies．There are lots of consensus for Siewert typeⅠandⅢ，but controversy for typeⅡ．

Adenocarcinoma; Esophagogastric junction; Neoplasms by histologic type; Surgical procedures，operative

2014-08-24)

(本文编辑:周珠凤)

10．3877/cma．j．issn．2095-8773．2015．01．002

300060天津医科大学肿瘤医院食管肿瘤科

于振涛，Email:yuzhtao@hotmail．com

于振涛．食管胃交界腺癌手术治疗共识与争议［J/CD］．中华胸部外科电子杂志，2015，1(1):3-7．