肌萎缩侧索硬化患者呼吸功能不全的认识及对策进展

洪逸铭 杜宝新 杨碧莹

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种上、下运动神经元均受损害的神经变性疾病，该病患者60%以上在起病3年内死亡，约10%生存期可达8年以上［1］。其中呼吸功能障碍多在ALS确诊后数年内出现，但ALS患者也有约3%以呼吸功能障碍为首发症状［2］。既往有文献报道认为，延髓部起病和早期呼吸肌受累往往预示患者生存时间较短［3－4］。因大多数 ALS患者最终死于呼吸衰竭，故对ALS患者呼吸功能的认识与研究极具重要性。为此，本文回顾分析了近年相关国内外文献，对ALS患者呼吸功能主要评估方法以及相应对策进行综述。

1 呼吸功能不全的机制及表现

ALS呼吸功能障碍是由于支配呼吸肌的神经元受累，膈肌和肋间肌萎缩、无力，肺通气不足所致，其中膈肌无力是关键环节。一般认为，呼吸中枢是由大脑皮质、间脑、脑桥、延髓和脊髓等共同调控，膈肌由颈段（第3～5颈髓）运动神经元支配，而呼吸功能障碍的ALS患者颈髓以及下位脑干（脑桥、延髓）的运动神经元选择性受累［5］。

呼吸功能不全的临床症状：极度疲劳、食欲减退、活动后呼吸困难、端坐呼吸、焦虑、夜间睡眠不安等。体征：胸式呼吸减弱、呼吸频率＞30次／min、休息时须辅助肌肉参与呼吸、吸气时腹部的矛盾运动等。由于本病早期起病隐匿，其呼吸功能不全症状亦缺乏特异性表现，目前仍有较高的误诊率及诊断延迟率，常常延误早期治疗时机。值得注意的是，ALS早期呼吸困难易被误认为由心源性或肺源性疾病引起，故需注意进行鉴别。当就诊出现病程短、进展快或平卧后数分钟内即出现强迫体位的呼吸衰竭者，而既往不存在慢性肺心病变时，应重点考虑神经肌肉疾病，行呼吸肌功能检查可以起到重要的鉴别作用。

2 呼吸功能的评估

人体呼吸过程一般由肺通气、肺换气、气体在血液中运输以及组织换气4个环节，ALS患者由于支配呼吸肌的神经元受累，主要影响肺通气功能这一环节。ALS患者呼吸功能评价目前常用的检测方法有肺功能、呼吸肌力、膈肌肌电图等。其中膈肌肌电图是直接评价膈肌疲劳的重要神经电生理方法，并可以进一步了解病变累及呼吸肌的情况，但因其为有创性检查，临床应用受到很大限制［6］。

2.1 肺功能 此检查是临床检测呼吸功能最常用的方法，其中肺活量（VC）和用力肺活量（FVC）是反映限制性通气功能障碍的指标。ALS呼吸障碍的早期多表现为限制性通气功能障碍［7］。VC是衡量呼吸肌强弱最直接、最简单易行的检查，但其不能灵敏反映呼吸不全情况；FVC是ALS患者生存时间的重要预测指标之一，其明显下降多提示患者平均寿命缩短以及预后不良。当ALS患者出现FVC明显下降时需要采取干预措施，2012年中国ALS诊断和治疗指南建议FVC＜70%即可使用无创通气（NIV）［8］。此外，用力呼气高峰流量（PEF）和最大通气量（MVV）可评估肺通气功能储备情况，PEF与患者的努力程度、呼吸肌肉力量有关，可以间接反映呼吸肌功能；MVV的影响因素涉及神经肌肉系统、胸腔与气道，当患者胸廓与肺组织弹性正常、气道通畅时，也可以间接反映患者的呼吸肌肉力量。

2.2 呼吸肌力检查 最大吸气压（MIP）和最大呼气压（MEP）是通常应用于评价患者呼吸肌肌力下降的指标，对呼吸功能评判具有重要参考意义。其中MIP可以反映患者呼吸肌收缩引起的胸腔压变化，MIP＜30%预计值时容易出现呼吸衰竭。另有学者认为FVC、MIP和MEP是综合预测ALS患者1年生存率的最佳指标组合［9］。

2.3 鼻腔吸气压（sniff nasal pressure，SNP） 由于FVC、MIP检查时均要求患者用力吸气，测定值受患者的努力程度和用力方式的影响，而行SNP检查可避免此类缺点。Fitting等［10］发现SNP对轻至中度呼吸肌力下降敏感，可以较FVC、MIP更早期提示呼吸肌疲劳。不过，SNP虽然具有很好的可行性，可避免因面肌无力导致的误差，但是其准确性易受鼻腔因素影响。

2.4 夜间血氧监测和血气分析 随着呼吸功能的进一步恶化，ALS患者发生夜间通气不足事件，这往往是呼吸功能恶化的重要反应。当ALS患者存在夜间呼吸不畅或睡眠不安甚至端坐呼吸时应给予血氧监测。睡眠血氧定量法研究显示，针对血氧饱和度至少连续5min低于88%的一般患者，推荐使用无创通气指征［11］，而且此指征对ALS患者亦适用。

2.5 多导睡眠图（polysomnogram，PSG） PSG运用于睡眠状况的评析，可客观地量化患者睡眠的质与量。有报道指出，伴有慢性CO2潴留的ALS患者睡眠障碍均较重［7］。当患者有白天嗜睡、极度疲劳、夜晚失眠等主诉时，应进行多导睡眠图检查。

上述各项评估指标各有优缺点，临床上通过合理监测各项指标，在一定程度上有助于评估ALS患者呼吸功能情况以及作为治疗后疗效评判的重要参考。此外，临床上存在部分患者出现呼吸功能不全表现而其肺功能检查未见异常，抑或检查时肺功能及呼吸肌力下降而患者呼吸功能不全表现并不明显，表明两者并非简单线性关系，对此可以尝试筛选出合理组合式指标或积极寻求敏感度、特异性更好的新指标进行评估。

3 针对呼吸功能不全的对策

ALS一旦确诊即应警惕呼吸衰竭的发生［12］。当患者出现呼吸功能不全时，可采取的对策包括气道管理、营养支持、无创通气、机械通气、膈肌起搏和功能锻炼等。按病情轻重程度，大致可分三个阶段治疗：首先，考虑采用简单的措施减轻呼吸困难，防止肺部感染；其次，使用无创通气缓解呼吸困难；最后，考虑使用有创通气。

当ALS患者出现急性呼吸道感染时，气道分泌物增多常导致呼吸道堵塞，从而出现恶心、恐慌等不适，此时需紧急住院和气管插管，有时会因气管造口术而导致意外死亡［13］。因此，预防呼吸道感染、保持气道畅通、感染时抗生素合理选用及对患者及其家属的沟通与交代病情在此阶段尤为重要。若患者气道存在过多的分泌物时可选用阿米替林、东莨菪碱对症治疗。当这些一线药物使用无效时，肉毒杆菌毒素注射到唾液腺可能是有一定疗效的［14］，但此药物应谨慎推荐给存在严重延髓性麻痹的患者使用，因其可提高发生吞咽困难风险［15］。

有效的营养支持对呼吸功能间接起保护和支持作用。ALS患者伴随严重营养不良时会加重呼吸肌无力，进而危及其生命。患者体重降低可缩短其存活时间，如存在营养不良则可以使其死亡风险增加7.7倍［16］。经皮内镜胃造瘘术（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）的有效运用可降低吸入性肺炎发生风险，防止呼吸功能进一步加重。对于PEG时机的选择，原则上宜早不宜迟，但尚无统一标准，治疗应遵循个体化原则，并且需要医师和患者、家属充分沟通。当患者有明显吞咽困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时，应尽早行PEG。一般认为快速的体重下降是PEG置放的关键指征，通常体重下降超过平时的10%或BMI＜18.5kg／m2时要考虑PEG支持治疗。

在无创通气中，双水平间歇正压通气（bi－level positive airway pressure，BiPAP）是运用最多的医疗措施，其可以减少患者的疲劳度和纠正低氧状态，从而改善患者肺功能情况。研究显示BiPAP可以延长ALS患者的存活时间，减缓呼吸功能恶化速度［17］。另外，针对ALS患者本身存在能量消耗异常高的情况，NIV的使用［18］在一定程度上有益于患者减少能量消耗。2012年中国ALS诊断和治疗指南中提及NIV的指征包括：端坐呼吸、SNP＜40cmH2O、MIP＜60cmH2O、夜间血氧饱和度降低或FVC＜70%［8］。

当ALS病情进展，NIV不能维持血氧饱和度＞90%，二氧化碳分压＞50mmHg，分泌物过多无法排出时，患者不耐受NIV，FVC＜50%或呼吸困难症状持续时，可考虑选择有创呼吸机辅助通气。有创通气的恰当使用对ALS患者病情的进一步恶化有延缓作用。有学者对1149例ALS患者进行各项医疗干预后进行生存分析，结果显示同时接受利鲁唑（2－氨基三氟甲氧基苯并噻唑）和气管切开术的患者具有最长的生存期［19］。

膈肌起搏（diaphragm pacing，DP）对膈肌呼吸有着重要的影响，但此方法目前研究尚不成熟，未在临床展开使用。Onders等［20］通过腹腔镜对ALS患者隔膜行电极植入，从起始阶段直至死亡行呼吸功能检测，发现DP可使膈肌运动幅度增大，增加肌肉的厚度，延缓FVC下降；其又在对27例ALS患者的研究中［21］得出植入DP的患者81%呼吸功能有改善。DP的运用对ALS患者呼吸功能有着积极作用，随后获美国食品药物管理局（FDA）批准。但对于活动受限的ALS患者，DP可提高静脉栓塞的发病率［22］。由于DP仍在研究阶段，其植入的恰当时机，还需进一步深入探讨。

呼吸肌训练：Nardin等［23］提出通过合理的膈肌训练来调节自身呼吸的方法，旨在提高呼吸肌肉的力量和效率。该研究表明只有半数受试者通过膈膜训练能够成功地改变他们的呼吸模式。Pinto等［24］对26例ALS患者分实验组和对照组实施特定的吸气肌训练（对照组采取安慰训练），结果表明两个患者群体没有明显的区别。此方法目前处于初步研究阶段，还需进一步观察探讨。

综上可见，尽管大多数ALS患者最终死于呼吸衰竭或肺部感染，而且目前尚无有效的治愈方法，但是，通过近年来对ALS患者呼吸功能评估方法的不懈研究，以及营养支持、气道管理、防治感染、NIV、机械通气、DP和功能锻炼等干预措施的提出，均对ALS患者延长存活期具有重要的临床意义。当然，现有的检测、评估手段和治疗仍存在不足，这仍需在今后的研究中深入探索，以期对ALS患者呼吸功能不全的认识与干预取得更好的突破。

［1］Hardiman O，van den Berg LH，Kiernan MC.Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis［J］.Nat Rev Neuro1，2011，7（11）：639－649.

［2］Gautier G，Verschueren A，Monnier A，et a1.ALS with respiratory onset：clinical features and effects of non－invasive ventilation on the prognosis［J］.Amyotroph Lateral Scler，2010，11（4）：379－382.

［3］Del Aguila MA，Longstreth WT，McGuire V，et a1.Prognosis in amyotrophic lateral sclerosis：apopulation－based study［J］.Neurology，2003，60（5）：813－819.

［4］Magnus T，Beck M，Giess R，et a1.Disease progression in amyotrophic lateral sclerosis：predictors of survival［J］.Muscle Nerve，2002，25（5）：709－714.

［5］Ferguson KA，Strong MJ，Ahmad D，et a1.Sleep disordered breathing in amyotrophic lateral sclerosis［J］.Chest，1996，110（3）：664－669.

［6］Stewart H，Eisen A，Road J，et al.Electromyography of respiratory muscles in amyotrophic lateral sclerosis［J］.J Neural Sci，200l，191（1－2）：67－73.

［7］Tsara V，Serasli E，Steiropoulos P，et a1.Respiratory function in amyotrophic lateral sclerosis patients.The role of sleep studies［J］.Hippokratia，2010，14（1）：33－36.

［8］中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南［J］.中华神经科杂志，2012，45（7）：531－533.

［9］Schmidt EP，Drachman DB，Wiener CM，et a1.Pulmonary predictors of survival in amyotrophic lateral sclerosis：use in clinical trial design［J］.Muscle Nerve，2006，33（1）：127－132.

［10］Fitting JW，Paillex R，Hirt L，et a1.Sniff nasal pressure：a sensitive respiratory test to assess progression of amyotrophic lateral sclerosis［J］.Ann Neurol，1999，46（6）：887－893.

［11］American College of chert physicians.Clinical indications for noninvasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease，COPD，and nocturnal hypoventilation—a consensus conference report［J］.Chest 1999，116（2）：521－534.

［12］杜宝新，郑瑜，张成.肌萎缩侧索硬化患者的呼吸功能评价进展［J］.中华神经科杂志，2010，43（6）：447－449.

［13］Oppenheimer EA.Treating respiratory failure in ALS：the details are becoming clearer［J］.J Neurol Sci，2003，209（1－2）：1－4.

［14］Gilio F，Lacovelli E，Frasca V，et al.Botulinum toxin type A for the treatment of sialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis：a clinical and neurophysiological study［J］.Amyotroph Lateral Scler，2010，11（4）：359－363.

［15］Winterholler MG，Eebguth FJ，Wolf S，et al.Botulinum toxin for the treatment of sialorrhoea in ALS：serious side effects of a transductal approach［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2001，70（3）：417－418.

［16］Desport JC，Preux PM，Truong TC，et a1.Nutritional status is a prognostic factor for survival in ALS patients［J］.Neurology，1999，53（5）：1059－1063.

［17］Bourke SC，Tomlinson M，Williams TL，et a1.Effects of non－invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis：a randomized controlled trial［J］.Lancet，2006，5（2）：140－l47.

［18］Georges M，Morelot－Panzini C，Similowski T，et al.Noninvasive ventilation reduces energy expenditure in amyotrophic lateral sclerosis［J］.BMC Pulm Med，2014，14：17.

［19］Lee CT，Chin YW，Wang KC，et al.Riluzole and prognostic factors in amyotrophic lateral sclerosis long－term and shortterm survival：A population－based study of 1149cases in Taiwan［J］.J Epidemiol，2013，23（1）：35－40.

［20］Onders RP，Elmo M，Kaplan C，et al.Final analysis of the pilot trial of diaphragm pacing in amyotrophic lateral sclerosis with long－term follow－up：diaphragm pacing positively affects diaphragmrespiration［J］.Am J Surg，2014，207（3）：393－397.

［21］Onders RP，Elmo M，Kaplan C，et al.Extended use of diaphragm pacing in patients with unilateral or bilateral diaphragm dysfunction：a new therapeutic option［J］.Surgery，2014，156（4）：776－784.

［22］Rezania K，Gottlieb O，Guralnick A，et al.venous thromboembolism after diaphragm pacing in amyotrophic lateral sclerosis［J］.Muscle Nerve，2014，50（5）：863－865.

［23］Nardin R，O′Donnell C，Loring SH，et al，Diaphragm training in amyotrophic lateral sclerosis［J］.J Clin Neuromuscul Dis，2008，10（2）：56－60.

［24］Pinto S，Swash M，de Carvalho M.Respiratory exercise in amyotrophic lateral sclerosis［J］.Amyotroph Lateral Scler，2012，13（1）：33－43.