阿利吉仑治疗高血压疗效及安全性系统评价及Meta分析的再评价

袁志华，丁琪，靳松

• 循证理论与实践 • 论著 •

阿利吉仑治疗高血压疗效及安全性系统评价及Meta分析的再评价

袁志华，丁琪，靳松

目的对阿利吉仑治疗高血压的疗效及安全性进行再评价。方法通过计算机检索及手工检索，全面收集阿利吉仑治疗高血压的系统评价及Meta分析文献，采用系统评价量表（OQAQ）评价文献质量。结果共纳入10篇文献，其中1篇为Cochrane评价，9篇为非Cochrane评价；2篇为安慰剂对照，6篇为活性药物对照，3篇为单纯安全性评价；OQAQ评分1篇为“差”，9篇为“优”。阿利吉仑降压效果优于安慰剂，不劣于血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和氢氯噻嗪（HCTZ），降低舒张压不如氨氯地平和β受体阻滞剂（BBs）；阿利吉仑和ACEIs和ARBs合用时，显著增加高钾血症的风险，和氨氯地平合用有降低外周水肿趋势，无其他严重安全问题。结论阿利吉仑治疗高血压安全有效，未来研究应进一步评价阿利吉仑在有心功能不全、糖尿病等多种合并症的“真实世界”里的有效性和安全性及其靶器官保护作用。

阿利吉仑；高血压；系统评价；再评价

高血压是心脑血管疾病最主要的危险因素之一，有效降压可显著减少心脑血管事件，改善患者的生存质量。肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活是原发性高血压发生发展的重要机制；RAS的过度激活已被公认是导致高血压患者心、脑、肾等靶器官损害的重要原因。阻断RAS是高血压治疗的重要靶点，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）是临床常用的一线降压药[1]，疗效明确，但两者只能部分阻断RAS，并会负反馈性升高血浆肾素活性（PRA），而血浆肾素活性与心血管风险的增加有关；阿利吉仑（aliskiren）作为临床上第一个口服有效的直接肾素抑制剂（DRI）[2]，可直接阻断RAS激活的限速酶肾素，理论上可避免ACEI和ARB的不足；阿利吉仑上市后，一系列系统评价和Meta分析对其治疗高血压的疗效及安全性进行评价，本文拟采用Cochrane再评价的方法对其进行系统再评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准纳入评价阿利吉仑治疗高血压疗效和/或安全性的所有中、英文系统评价或Meta分析。研究对象不分种族和年龄。干预措施：干预组为阿利吉仑，而对照组不限，可以为安慰剂或控制血压的其他活性药物。排除非系统综述、评论、个案报道等。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、Ovid Cochrane对照试验中心数据库（2014年第3期）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊全文数据库（VIP），检索时间截至2014年12月。英文检索词：hypertension, direct renin inhibitor, DRI, aliskiren, systematic review, meta-analysis。中文检索词：高血压，直接肾素抑制剂、阿利吉仑，系

统评价，荟萃（Meta）分析。手工检索及追踪相关综述及纳入文献的参考文献，以避免遗漏。语种限于中、英文。

1.3 文献筛选、质量评价与数据提取两名评价员通过阅读文题、摘要排除明显不符合预设标准的文献，然后全文阅读可能符合标准的文献，独立筛选文献、评价质量，而后交叉核对，摒弃不符合纳入标准的文献，如遇分歧讨论解决。采用系统评价量表（Overview quality assessment questionnaires, OQAQ）[3]，制定统一数据提取表，资料提取主要内容包括：研究一般特征、方法学质量、主要研究特征、结果或结论。

2 结果

2.1 资料筛选计算机检索并去除重复后初步得到相关文献151篇，阅读题目和摘要后，排除119篇，余下的32篇文献阅读全文，排除22篇。排除原因有：综述、汇集分析、仅包含一个阿利吉仑研究等，最终纳入10篇系统评价和Meta分析。

2.2 纳入研究一般特征10篇纳入研究的发表时间在2008～2014年，其中中文1篇，英文9篇，有6篇在中国完成，另4篇在加拿大（2篇）、爱尔兰（1篇）和葡萄牙（1篇）完成。其中仅1个Cochrane评价[4]，其余均为非Cochrane评价，并有2篇为非经典Meta分析[5,7]，除3篇[5,9,10]为单纯安全性评价外，其余均以降压效果评价为主，并兼顾安全性评价（表1）。每篇系统评价中纳入的RCTs数为4～14个，纳入病例数在2584～13614例。

2.3 纳入研究的方法学评价OQAQ评分发现纳入的10篇系统评价和Meta分析中最高为9分，最低4分。所有研究均报告了排除标准及数据合并方法，并可以认为结论是基于研究的数据和具体情况得出。唯一的1篇来自Cochrane的文献符合全部9个条目[4]，除1篇非经典Meta分析评分为4分，文献质量不高外[5]，其他文献的评分均在7～9分，文献质量较高。

2.4 降压效果评价

2.4.1 和安慰剂比较2篇研究[4,11]评价了阿利吉仑和安慰剂相比降压的效果，结果示阿利吉仑降压效果显著；Musini[4]的Meta分析同时发现阿利吉仑的降压效应呈剂量依赖性，阿利吉仑300 mg和阿利吉仑150 mg相比，进一步降压效果显著[ΔmSBP/ΔmDBP（mmHg），WMD（95%CI）]：-2.70（-3.50～-1.90）/-1.86（-2.39～-1.33），剂量进一步增加至600 mg进一步降压效果差异无显著性[ΔmSBP/ ΔmDBP（mm Hg），WMD（95%CI）]：-0.62（-2.80～1.55）/-0.69（-2.03～0.66）。

2.4.2 和活性对照药物比较6篇研究[6-8,11-13]评价了阿利吉仑和活性药物相比降压的效果，结果示阿利吉仑单用时降压效果不劣于ACEIs[11]、ARBs[6,8,11]、氢氯噻嗪（HCTZ）[11]，但不如氨氯地平和β受体阻滞剂（BBs）（后者仅指DBP）降压效果好[11]；阿利吉仑和其他活性药物（ARBs[8]、氨氯地平[12,13]、HCTZ[13]）合用时，降压效果优于相应药物单用；阿利吉仑和氨氯地平合用时降压效果优于其和HCTZ合用[13]。

2.5 安全性及耐受性评价3篇研究[5,9,10]为单纯安全性及耐受性评价。和活性对照药物相比，阿利吉仑并未更多的引起矛盾性血压升高，而在安慰剂组矛盾性血压升高发生率显著升高，血压升高与PRA升高无关[5]；阿利吉仑有降低氨氯地平相关外周水肿的趋势[10]；和ACEIs和ARBs合用时，不增加急性肾损伤的风险，但显著增加高钾血症的风险[9]。在其他以降压效果为主要评价目标的研究中均系统评价了阿利吉仑用药安全性及耐受性，和安慰剂或活性对照药物相比，主要不良反应及因此退出研究的发生率无显著差异。

3 讨论

3.1 纳入研究特征及质量本文纳入了10篇研究，其中仅1篇来自Cochrane系统评价；仅1篇为中文，其他为英文，但有6篇研究的第一作者来自中国，其他来自北美及欧洲；质量评价显示除1篇非经典的Meta分析[5]质量不高外，其他研究的质量均较高。尽管研究目的和研究设计存在不同，纳入的系统评价或Meta分析也存在一定的差异，这些差异包括作者、纳入RCT数、文献来源、评价的具体指标等，但全部研究均对主要研究指标进行数据合成。

3.2 本研究对临床的指导意义RAS在高血压的发生发展中发挥着重要的作用，阻断RAS可有效降低血压。ACEI和ARB的降压和保护靶器官的效应已被大量的临床研究证实，被国内外相关指南一致推荐为一线降压药；但ACEI和ARB也存在一定不足，仅能部分一致RAS，并导致PRA反馈性升高，而且长期使用ACEI还会导致“醛固酮逃逸”；虽然ARB可避免“醛固酮逃逸”现象，但ARB对血管紧张素受体1的阻断并不完全，且对其他亚型受体介导的作用无明显影响。肾素作为RAS的启动者，是其上游特异性限速酶，对肾素的抑制可完全抑制RAS，并能明显减少AngⅠ的产生，降低PRA，避免ACEI和ARB的不足，可有效降压，并发挥保护靶器官效应。

阿利吉仑是第一个口服有效特异性的肾素抑制剂，已先后在欧美和我国批准上市，大量临床研究证实阿利吉仑治疗原发性高血压有效，是控制血压的一种新选择。本研究对现有的相关Meta分析和系统评价进行再评价发现，本研究纳入的Meta分析和系统评价一致肯定了阿利吉仑的降压效果，和安慰剂对比[4,11]降压效果显著，并呈剂量依赖性[4]；和活性药物比较，虽不如氨氯地平和BBs（后者仅指DBP）降压效果好[11]但并不劣于ACEIs、ARBs和HCTZ等其他药物；而且和其他活性药物（ARBs、氨氯地平、HCTZ）合用时，降压效果进一步增强，优于相应药物单用，由此可以认为阿利吉仑的降压效果明确，并且和目前的多种一线降压药合用可发挥协调作用，更好的控制血压。

本研究对阿利吉仑的安全性进行再评价。以降压效果为主要评价目标的研究均对阿利吉仑的用药安全性及耐受性进行了评价，结果显示无论安慰剂或活性对照药物相比，阿利吉仑的主要不良反应及因之退出研究的发生率均无显著差异；而与活性药物相比，阿利吉仑并未更多的引起矛盾性血压升高[5]；同时阿利吉仑还有降低氨氯地平相关外周水肿的趋势[10]，合用时可能增加患者治疗依从性；但阿利吉仑和同为RAS阻断剂的ACEIs和ARBs合用时，虽未增加发生急性肾损伤的风险，却显著增加了发生高钾血症的风险[9]，不建议临床联用。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向本研究也存在一定的局限性。首先，虽然文献质量评价提示本研究大部分纳入的Meta分析和系统评价质量较高，但仅一篇仅1篇来自Cochrane系统评价；其次，本研究纳入的部分评价安全性的Meta分析和系统评价，其所纳入的RCT研究中安全性仅是次要终点，并不是专门为评价安全性设计的研究；最后，本研究纳入的Meta分析和系统评价均未涉及阿利吉仑降压以外的靶器官保护作用的研究，因此本研究也未能对相关问题进行评价。综上，阿利吉仑降压安全有效，未来研究应进一步明确其靶器官保护作用，在存在心功能不全、糖尿病等多种合并症的“真实世界”里的有效性和安全性。

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Systematic review and Meta-analysis on curative effect and safety of aliskiren on hypertension: a re-review

YUAN Zhi-hua*, DING Qi, JIN Song.*Cadre Wards, South Area, Anhui Provincial Hospital, Hefei 230036, China.

ObjectiveTo review again the curative effect and safety of aliskiren on hypertension.MethodsThe documents about systematical reviews and Meta-analysis on hypertension were collected completely through computer and manual retrievals. The quality of collected documents was reviewed by using Overview Quality Assessment Questionnaire (OQAQ).ResultsThere were totally 10 reviews included, among them 1 was Cochrane review, 9 were non-Cochrane reviews, 2 were placebo controls, 6 were active drug controls and 3 were simple safety reviews. The outcomes of OQAQ showed that 1 was poor and 9 were good. The anti-hypertension effect of aliskiren was better than that of placebo, was not inferior to ACEIs, ARBs and HCTZ, and was inferior to amlodipine and beta receptor blocks (BBs, for BBs, diastolic pressure only). When aliskiren combined with ACEIs or ARBs, the risk of hyperkalemia was significantly increased, while when aliskiren combined with amlodipine, there was a trend of decreasing the incidence of peripheral edema without other serious safe problems.ConclusionAliskiren is safe and effective in treatment of hypertension. The future studies should review further on efficacy, safety and targetorgan protection of aliskiren on cardiac dysfunction, diabetes and other complications in the “real-world”.

Aliskiren; Hypertension; Systematic review; Re-review

R544.1

A

1674-4055(2015)05-0601-04

2015-06-03）

（责任编辑：田国祥）

230036 合肥,安徽省立医院南区干部病房

袁志华,E-mail:zhihuay2010@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.06