急性胰腺炎胰腺微循环障碍的发生机制及治疗

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.05.019

作者单位: 100050北京，首都医科大学附属北京友谊医院感染内科

通信作者:齐文杰，Email: qwj02@hotmail.com

急性胰腺炎(AP)是一种常见的需入院治疗的急性胃肠道疾病。全球发病率可达13～45/100 000人，且发病率明显呈升高趋势 ［1-2］。国内一项对北京市8所综合性医院2006年至2010年5年内的2 461例胰腺炎病例进行回顾性研究，发现胰腺炎发病总人数逐年上升，其中，736例表现为重症急性胰腺炎(SAP)，占29.9% ［3］。而SAP通常表现为持续性器官功能衰竭或死亡，常累及1个或多个器官，并伴有局部并发症，病死率可高达36%～50%，当合并感染性坏死时，病死率则更高 ［4］。胰腺炎的发病机制尚未完全阐明，目前被充分认可的有4种机制，胰腺的自身消化、过度炎症反应、胰腺微循环障碍以及肠道细菌易位 ［5］。随着器官微循环的研究逐渐增多，胰腺微循环障碍在AP中的作用也越来越多地引起重视，研究表明胰腺微循环障碍在AP进展中起着极其重要的作用 ［6］，且不同病因对胰腺微循环障碍作用机制不同。本文就AP胰腺组织微循环障碍发生的机制及治疗方法进行综述。

一、胰腺微循环障碍机制

1.解剖因素:胰腺的解剖特征促使其易发生微循环障碍。胰腺头部血供来源于胃十二指肠动脉和肠系膜上动脉的胰十二指肠前、后动脉弓，胰体部血供来自于脾动脉的胰背动脉和胰大动脉，通过胰横动脉构成胰内动脉网 ［7］。胰腺小叶是胰腺微循环形态与功能的基本单位 ［8］，而胰腺小叶多由单独的终末细动脉网供血，这种血管网的血供由内分泌部流向外分泌部，优先供应内分泌部，形成所谓的“腺泡门脉系统”。此外，胰腺的毛细血管网通透性更高、血液分流接近10%，造成了胰腺组织极易发生缺血性损伤的结构基础 ［6］。

目前对人体胰腺微循环障碍知之甚少，多通过动物实验等间接方法研究。外周胰腺小叶结构的坏死是缺血损伤的标志，还表现为血管壁坏死、白细胞渗出、局部出血和血管内微血栓的形成等。

2.神经支配的影响:胰腺的感觉神经兴奋可调节胰腺血流和胰腺微循环充血。胰腺感觉神经可释放多种神经递质如P物质、降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)等，这些神经递质可直接起到血管舒张神经肽作用导致局部血管舒张。此外，CGRP可与CGRP1和CGRP2受体结合，使细胞内cAMP增加，继而激活蛋白激酶A、钾离子通道开放，最终导致平滑肌细胞舒张，从而改善胰腺微循环进而起到保护胰腺作用。不仅如此，感觉神经的兴奋可直接保护胰腺免受缺血-再灌注损伤，而切断感觉神经时则可加重胰腺的缺血-再灌注损伤 ［9］。

胰腺感觉神经兴奋还可使胰岛素生长因子-1(insulinlike growth factor 1，IGF-1)产生增加并减少细胞凋亡 ［9］。对大鼠的研究证明IGF-1可减轻胰腺炎时的胰腺损伤，这种保护作用与抗炎因子IL-10的产生相关，而IL-10可抑制巨噬细胞和T细胞的活化，减少促炎性细胞因子的产生 ［10］，从而抑制AP时炎症反应，改善胰腺微循环障碍。实验还发现，给大鼠外源性生长激素(growth hormone，GH)可刺激感觉神经释放IGF-1，并减轻急性胰腺损伤。其机制为显著减轻胰腺水肿、降低血脂肪酶和TNF-α水平，改善胰腺血流;然而通过辣椒碱使感觉神经钝化后则可完全逆转GH在AP中的保护作用，因辣椒碱可通过刺激感觉神经显著减少CGRP的释放，导致炎症细胞活化减少以及促炎因子减少。IL-1是对系统早期反应的产生和其他促炎因子瀑布反应的发生起关键作用的促炎因子 ［11］。有研究证明在坏死性胰腺炎中感觉神经兴奋可降低血清中淀粉酶、脂肪酶活性，减少血清IL-1浓度，促进胰腺细胞DNA合成 ［12］。因此胰腺的感觉神经在AP时通过多种机制改善胰腺微循环障碍。

3.血流动力学的变化: Kotan等 ［13］发现在雨蛙素诱导的AP模型微观流变学变化，血液学参数表现为广泛的炎症改变，且24 h内即出现白细胞和血小板升高，伴有轻微的血液浓缩。而胰腺微循环障碍与血流速度改变、红细胞变形性受损及聚集相关。其中氧自由基损伤是导致红细胞变形性能力逐渐降低的原因，也是引起细胞和组织损伤的关键环节。氧自由基损伤红细胞途径为通过脂质过氧化、蛋白巯基交叉耦联损伤红细胞膜和膜蛋白质，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，形成Heinz小体。红细胞对氧自由基损伤非常敏感，因为红细胞中含大量可反应铁，没有细胞核，因此一旦发生细胞结构损伤不能修复 ［14］。

Berezina等 ［15］也发现在大鼠模型中红细胞伸长指数显著降低。受损的红细胞变形能力可能被部分结扎肠系膜淋巴管所阻滞，表明肠系膜淋巴组织可能含有可引起细胞损伤的因子。此外，在炎症反应过程中血管舒张物质一氧化氮(nitric oxide，NO)的作用不可忽视。在胰腺神经节中的神经细胞，胰腺内、外的神经末梢和血管内皮都可产生NO，而NO可改善红细胞的变形能力。AP中血流动力学变化尚有争议，未能完全澄清。胰腺炎时胰腺微循环病理生理学机制还需进一步的研究 ［13］。

4.炎症因子释放的影响: Zhang等 ［5］对AP过程中炎症因子对微循环的影响机制进行总结，发现其机制主要包括3条途径: (1)增加毛细血管通透性、降低血流速度(如细胞间黏附分子-1，ICAM-1) ; (2)促进动、静脉收缩(如内皮素，ET) ; (3)促进血小板聚集和血栓形成(如血小板活化因子，PAF和血栓素A2，TAX2)。NO和前列腺素I2(PGI2)主要通过扩张血管、调整局部血流、抑制血小板聚集和白细胞黏附、清除氧自由基以及降低血液黏滞度等作用改善微循环障碍。然而大量的NO可导致血管麻痹性扩张及其他炎症因子释放，从而降低微循环血液灌注加重微循环障碍。

炎症因子不仅是胰腺炎的始动因子，也是导致胰腺出血、坏死的关键因子，在导致重要器官如心脏、脑、肝脏、肾脏及肺损伤过程中均有重要作用。

5.胰蛋白酶与弹性蛋白酶: Keck等 ［16］认为，血浆中胰蛋白酶和弹性蛋白酶是导致血浆中黏附分子的释放，从而导致白细胞和内皮细胞间相互作用(leukocyte-endothelial interaction，LEI)增加的独立因素。通过体外细胞培养及活体大鼠的观察，AP时中性粒细胞介导的组织损伤是通过白细胞间黏附分子(molecules on leukocytes，MAC-1)与ICAM-1的相互作用导致的微循环功能的严重障碍。

AP时当胰蛋白酶和弹性蛋白酶特征性升高时MAC-1 和ICAM-1表达量最高，而分别加入两种蛋白酶阻滞剂时则显著降低MAC-1和ICAM-1的表达。AP时的活体显微镜观察见功能血管密度显著降低，给予上述蛋白酶阻滞剂后则显著减轻这种作用。但单独给予胰蛋白酶或弹性蛋白酶时仍可增加活体细胞间相互作用，降低胰腺血液灌注。

因此，胰蛋白酶和弹性蛋白酶均可上调白细胞和内皮细胞分泌的黏附分子浓度，增加细胞间相互作用，减少胰腺血液灌注。在活体大鼠中也可诱导出现上述表现，并可为其酶抑制剂所消除。故表明实验性AP时循环中的胰蛋白酶和弹性蛋白酶可促进胰腺微循环障碍。不仅如此，Sha等 ［17］认为，胰腺组织中蛋白酶的释放导致胰腺组织出血、坏死，通过血管漏出进入血液循环后是导致患者早期发生微循环障碍的重要原因，对SAP时MODS发生也起着非常重要作用。

6.P物质及其受体: Ito等 ［18］以雨蛙素诱导大鼠胰腺炎模型研究了P物质在胰腺炎微循环障碍中的作用。研究发现胰腺的感觉神经纤维分布于腺泡附近，P物质受体亦表达于腺泡细胞，且雨蛙素诱导大鼠胰腺炎后，胰腺组织中P物质水平升高，胰腺血管血浆漏出增加;给予P物质拮抗剂后可降低血管通透性以及组织间隙，而给予外源性P物质后则可增加微血管通透性、加重胰腺水肿。P物质还可通过激活NK-1受体导致中性粒细胞聚集。另外NK-1受体阻滞可减轻血浆渗出、组织间质水肿、降低血淀粉酶水平、减轻实质组织损伤。

此外，研究还发现，中性粒细胞黏附与血管壁在早期血管通透性增加中所起作用极小，而P物质则在胰腺微循环障碍早期发挥着使动作用。其他血管活性物质如缓激肽、组胺、内皮素、NO等也在胰腺微循环障碍中发挥重要作用。故如果可在胰腺炎早期应用特异性的P物质拮抗剂类似药物可能大大减轻胰腺实质的水肿、改善胰腺微循环。

7.肾素-血管紧张素系统(RAS)与胰腺微循环障碍:早在1991年Chappell等人就已提出犬类的胰腺中存在其固有(局部)的RAS系统。随后1997、1998年Leung等人进一步通过免疫组织化学方法发现血管紧张素Ⅱ(AngiotenisnⅡ，Ang Ⅱ)及其两种受体AT1和AT2在啮齿类动物胰腺中分别表达于血管内皮细胞及导管系统的上皮细胞中。胰腺局部RAS系统可能在胰腺微循环、导管分泌的调节中起着重要作用。Leung等 ［19］通过免疫印迹法、半定量逆转录PCR技术及免疫组化技术，对胰腺炎模型大鼠胰腺局部RAS系统中的肾素、血管紧张素原等进行检测，发现大鼠胰腺炎时，胰腺局部RAS系统激活，其主要组成部分血管紧张素原表达增加，AT1、AT2受体均显著上调，以后者明显，而后作用于胰腺局部微循环，使得胰腺发生慢性缺血、组织损伤，从而导致胰腺炎。

此外，冯加锐等 ［20］通过动物实验研究缬沙坦对SAP胰腺微循环作用及机制，发现SAP时胰腺组织中AngⅡ明显增加，而缬沙坦可通过特异性抑制AT1降低AngⅡ水平，从而有效阻断RAS通路，进而减少丙二醛(MDA)的含量，降低髓过氧化物酶(MPO)活性，控制白细胞在炎症区域的聚集，从而减轻胰腺微循环障碍和炎性反应，对胰腺炎有治疗及保护作用。然而，Bostanci等 ［21］通过研究AT2受体阻滞剂坎地沙坦酯对大鼠急性坏死性胰腺炎(ANP)微循环的调节作用得出结论，早期应用坎地沙坦酯可以有效改善ANP大鼠胰腺微循环障碍，而AT2通路在炎症因子调节、组织损伤及坏死中可能起着重要作用。

8.高脂血症与胰腺微循环障碍:高脂血症性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis，HLP)是指由高脂血症引起的胰腺炎，HLP的发生与血清三酰甘油(TG)浓度显著升高密切相关，而与血清胆固醇浓度升高无关，故HLP又称为高三酰甘油血症性胰腺炎。高TG血症导致胰腺炎的机制目前有3种学说，TG分解产物对腺泡的直接损伤、胰蛋白酶元激活加速、胰腺微循环障碍。高浓度的游离脂肪酸(FFA)可引起胰腺毛细血管的内皮细胞损伤，高TG血症可使血液黏稠度增高，血流动力学异常，重者形成微血栓，最终导致胰腺组织缺血、坏死 ［22］。张帆等 ［23］对143例AP患者进行研究，将患者按临床表现分为轻型急性胰腺炎(MAP)和SAP，再将MAP、SAP患者按病因分为脂源性胰腺炎与非脂源性胰腺炎。通过对其全血(高切)黏度、全血(低切)黏度、CRP、并发症、器官功能障碍情况等指标进行分析，从而探讨高脂血症与MAP 和SAP的关系。结果表明，非脂源性AP患者的TG、全血高切黏度、全血低切黏度、CRP、O 2、BUN、WBC、Glasgow评分、APACHEⅡ评分等指标均低于脂源性AP患者，差异均有统计学意义;脂源性AP组脏器功能障碍、并发症发生率较非脂源性组高;部分脂源性AP患者接受了透析治疗，通过血液净化(血脂吸附与血液滤过)、辅以降脂药、强化胰岛素等手段后，改善了胰腺微循环和胰腺缺血，治疗前后Glasgow评分、APACHEⅡ评分差异具有统计学意义。

血浆TG水平的高低和胰腺微循环障碍与AP病变严重程度密切相关，高TG血症可引起胰腺腺泡损伤及血循环障碍。降低血脂至安全水平可以及时改善红细胞的变形性和聚集性，调节内皮舒张因子和收缩因子间的平衡，降低血小板聚集，改善全身血液循环和供氧情况，使胰腺病变趋于好转。微循环障碍是AP尤其是SAP重要的发病和恶化因素，降血脂及改善微循环是临床治疗AP重要方法。而HLP时改善微循环治疗的最佳时间窗和最佳治疗时间，仍待进一步研究 ［24］。

9.酒精与胰腺微循环障碍: 1995年Foitzik等人发现酒精可引起胰腺组织缺氧，从而导致胰腺损伤发生胰腺炎 ［19］。酒精性胰腺炎是欧美国家胰腺炎发病的主要病因之一。5%的酗酒者发展为AP，其发病机制尚不清楚，而微循环紊乱似乎起着重要作用。Schneider等 ［25］通过静脉和胃管两种方式给大鼠推注乙醇，使得其血清中乙醇浓度维持在1.5%～2.5%之间，而后分别于3、6、12、24 h对其胰腺微循环、血清酶及形态学损伤进行评价。结果表明乙醇并不直接导致大鼠胰腺炎，但可影响胰腺组织微循环，导致胰腺血流灌注降低，白细胞、红细胞流速均降低，同时白细胞黏附于血管，内皮细胞增加。然而，静脉白细胞流速在12～24 h后趋于正常，但毛细血管中红细胞流速仍继续降低。这种现象可能与胰腺动静脉短路的开放有关。Grauvogel等 ［26］的研究显示，乙醇确是急性酒精性胰腺炎的诱因，而慢性酒精摄入则可使胰腺内皮细胞更易活化、炎症瀑布或反应更易发生。而长期乙醇的摄入导致胰腺损伤的始动机制为缺血再灌注机制。总之，在酒精性胰腺炎发生过程中，胰腺微循环障碍也起着重要的作用。

10.腹腔间隔室综合征(abdominal compartment syndrome，ACS)与胰腺微循环障碍: ACS是AP一种致命的并发症，Sandra van Brunschot等人通过文献检索及既往7项研究共纳入271例AP患者进行分析。其中ACS并发症发生率38%，合并ACS者病死率可高达17%～90% ［27］。胰腺为腹膜后位器官，SAP时胰腺发生炎症反应、组织水肿、增大、后腹膜积液，随着病情进展，炎症扩展至肠系膜及整个后腹膜腔，同时可能发生胰腺组织及肠系膜坏死、腹水发生乃至腹腔各脏器的水肿，从而使得腹腔内容物体积增加，进一步导致腹膜腔压力增加，进而发展成为ACS ［28］。腹内压的升高导致包括胰腺在内腹腔各脏器灌注减低、微循环障碍 ［29］。即胰腺炎时因炎症反应、血管壁通透性增加等发生微循障碍，而后炎症反应扩展至腹腔脏器并发生水肿、坏死等，从而导致ACS，而ACS时胰腺微循环障碍进一步加重，形成恶性循环。

二、胰腺微循环障碍的治疗方法

目前AP主要治疗方法多围绕抑制胰酶分泌、抑制已分泌的胰酶活性、液体复苏、改善微循环、及早发现器官功能障碍并予以相应支持治疗等措施展开。目前有研究证明适时、适量、适当种类的液体复苏 ［30］，低分子肝素 ［31］，各种炎症因子拮抗剂以及中药制剂如丹参 ［32］、黄芩 ［33］等对SAP时器官微循环障碍均有明显改善作用，但其对胰腺组织微循环的作用尚不明朗，需待进一步研究。目前已明确的改善胰腺组织微循环障碍主要方法如下。

1.多巴胺: Zhang等 ［34］通过大鼠ANP模型研究小剂量多巴胺对胰腺微循环障碍的作用。造模后实验组给予小剂量多巴胺(5 μg·kg －1·min －1)静脉注射，24 h后检测两组血浆中IL-6、TNF-α水平。结果显示多巴胺治疗组血清中IL-6、TNF-α水平显著降低，差异具有统计学意义。而IL-6、TNF-α水平在ANP胰腺微循环障碍过程中起重要作用。此外，多巴胺治疗组组织病理学评分亦较对照组明显降低，具有统计学意义。

总之，微循环障碍在ANP进展中起着重要作用，早期应用小剂量多巴胺对改善胰腺微循环障碍有效。但胰腺局部血流情况的监测仍需进一步研究。

2.N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC) : Du等 ［35］为研究NAC在胰腺微血管灌注中的保护作用，将大鼠分为正常对照组、ANP组(以逆行胰胆管注射3%牛磺胆酸钠诱导大鼠模型)、NAC治疗组。NAC治疗组分别于诱导ANP 2 h前和30 min后予静脉NAC治疗，通过激光多普勒血流仪测定胰腺血管灌注，并留取胰腺组织病理进行比较。结果显示NAC治疗组的血管灌注较正常组稍有减轻，但较ANP组显著增加。而组织学检测发现胰腺组织水肿、炎症渗出、出血、坏死均显著减轻。因此NAC能够改善胰腺微血管灌注、减轻牛磺胆酸钠诱导的ANP。NAC有可能成为阻止ANP进展的重要治疗方法。

3.硬膜外麻醉(epidural anaesthesia，EA) : Demirag等 ［36］研究EA对胰腺微循环障碍的作用。通过以胰胆管注射牛磺胆酸钠诱导大鼠AP模型，实验组于大鼠T7-T9椎间隙以布比卡因进行硬膜外麻醉，并通过激光多普勒血流仪观察大鼠胰腺微循环变化。得出结论，AP时胰腺出现明显微循环障碍，伴有代谢性的酸中毒及组织坏死。而EA可部分修复胰腺微循环血流并阻止胰腺组织坏死及其他系统并发症。故推断EA可作为阻止水肿型胰腺炎进展为坏死性胰腺炎的治疗方案之一。

4.高压氧治疗:胰腺微循环障碍时可导致胰腺组织缺血、缺氧表现，高压氧治疗能迅速提高血氧含量、促进氧气弥散、改善组织氧合，临床上已有应用。动物实验也表明高压氧治疗可显著减轻ANP大鼠组织学病变，减轻胰腺组织的出血、坏死，减少炎症介质释放，提高动物存活率等作用。临床应用方案有待进一步探讨 ［37］。

综上所述，胰腺炎作为常见的消化系统危重疾病之一，因其发病率高、易合并器官功能障碍等原因受到极大重视，但目前其病因、发病机制尚未完全阐明。随着研究的深入从微循环角度探索其发病机制成为近年研究热点之一。目前已明确神经支配、炎症介质释放、血流动力学改变、胰腺局部RAS等在胰腺组织微循环障碍发生、发展过程中有着重要作用。胰腺微循环障碍既是胰腺炎发生的始动因素，又是AP发展和损伤的原因，其分子学机制尚未阐明，需更多、更深入的研究。