颈椎小关节源性疼痛机制的神经生物学研究进展

唐峰综 述 谢宁 审校

综述

颈椎小关节源性疼痛机制的神经生物学研究进展

唐峰综 述 谢宁 审校

颈椎小关节疾病是颈部慢性疼痛的常见来源，临床上较为关注其诊断的精确性和稳定性，而对病理生理及疼痛机制，特别是相关神经生物学研究缺乏足够的认识。该文从疼痛产生的细胞学水平层面对颈椎小关节源性疼痛这一由多种炎性因子及神经递质参与调节及维持的综合反应进行综述：介绍颈椎小关节神经支配及其疼痛感受器的分布情况，阐述慢性损伤后小关节发生的不可逆的神经病理变化（包括神经元激活、炎性因子释放和神经元免疫表型改变等），并重点介绍其中参与疼痛启动与维持的疼痛传入递质、应激相关蛋白和局部炎性因子、脊髓谷氨酸等三大类神经递质和肽类。

颈椎；关节疾病；疼痛；神经生物学；疼痛感受器；神经递质；细胞因子类；神经肽类

颈椎小关节又称颈椎关节突关节，由相邻上下颈椎关节突的关节面组成，有一定的稳定性，具有在一定范围内伸屈和旋转运动的功能。颈椎小关节富于神经支配且易受创伤性机械负荷，越来越多的证据表明其是颈部慢性疼痛的一个独立存在和常见的疼痛来源［1］。由于缺乏特异性的临床表现，颈椎小关节病变确诊方法相对有限［2］；控制性诊断性关节内阻滞，包括对脊神经内侧束支和背侧束支的阻滞是诊断脊柱小关节疼痛的金标准［3-4］。目前对颈椎小关节源性疼痛的诊治研究虽然备受关注，但多有争议，结果也存在不确定性［5］，疼痛机制方面也少有报道。但基本取得共识的观点是，颈椎小关节发生急慢性损伤后，首先表现为小关节内感受器放电增强，之后伴随不同类型感觉神经纤维上传至脊髓背根神经节（dorsal root ganglion，DRG），在此交换神经元后继续发出神经至脊髓背角感觉神经元并上行至大脑，这一过程受到一系列神经肽及细胞因子的调控和影响。本文就是围绕颈椎小关节源性疼痛机制的神经生物学研究进展进行综述。

1 颈椎小关节源性疼痛的解剖学基础

颈椎小关节内富含游离神经末梢及多种感受器，其疼痛分布的映射在几个支配水平的重叠提示了颈椎小关节的多重节段支配，这与其临床症状表现为疼痛区域重叠、牵涉痛等现象相符合；而自主神经和感觉神经的双重支配也可解释部分患者出现的头昏、视物不清、眼球震颤、面部麻木等头颈综合征；小关节及其周围组织神经及感受器分布的大范围、高密度也成为其疼痛综合征发生频繁和持续时间长的解剖学基础。

1.1 颈椎小关节的神经支配

颈椎小关节的神经支配为脊神经后支，后支分为后内侧支和后外侧支，两支均有小分支到小关节的关节囊，甚至在小关节滑膜皱襞处也分布有大量的感觉神经［6］。DRG细胞是传导触觉、痛觉等感觉的第一级神经元，根据细胞大小不同，发出不同类型的感觉神经纤维。不仅是显微解剖学研究发现颈椎小关节有丰富的神经分布，神经生物学相关研究也证实了这一点。Kallakuri等［7］运用免疫组化方法评估新鲜尸体颈椎小关节的神经分布，检测到大量可作为神经轴突标记物的蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5），从而揭示了小关节囊的广泛神经分布，小关节内为数众多的神经纤维也增强了颈椎小关节作为颈痛关键来源之一的可信度。

颈椎小关节的感觉神经纤维起源于C1～T3DRG，研究表明，由DRG发出的神经纤维至少分布到相同平面和其下一平面的2个颈椎小关节，而每个颈椎小关节也至少受2个节段神经的支配［8］。Ohtori等［9］还通过逆行性神经示踪法确认，有些感觉神经纤维从颈椎小关节进入椎旁交感干并通过多节段水平到达DRG，进一步证实了颈椎小关节多节段水平的神经分布。

颈椎小关节囊的神经支配不仅来源于感觉神经系统，同时也来源于交感神经系统［10］；感觉神经的DRG和交感神经的中间神经节也有神经纤维联系，这也是感觉神经和交感神经中枢外联系的一部分，提示颈椎小关节受到感觉及交感神经的双重支配。对新鲜尸体的解剖学研究亦发现，部分称之为椎神经的极小束支进入小关节纤维囊、椎间关节和硬膜，其最主要的作用是作为长而深的交通支，通过C6、C7横突孔连接星状神经节和C6、C7脊神经［11］。这些证据进一步明确了交感神经在小关节疼痛调节和维持过程中的重要作用。Johnson［12］还提出颈椎小关节部分感觉神经伴随交感神经通路上传的模型，其中可以用牵涉痛解释无法与脊神经分布相对应的颈肩、上肢、上身痛及头痛症状；临床上阻断脊神经和交感神经可缓解患者的疼痛症状，也证实交感神经在牵涉痛中不容忽视的作用。

1.2 颈椎小关节疼痛感受器分布

小关节囊上含有低阈值的机械感受器、机械敏感性伤害感受器以及无反应伤害感受器，炎症和损伤均可导致神经末梢阈值下降，基线放电率升高。Strasmann等［13］在纵韧带及颈椎小关节囊中发现大量的Aδ和C类游离神经末梢及少量法特氏小体，其中法特氏小体被认为是快适应机械感受器，由肌梭向中枢神经系统提供关于位置和运动的信息；电镜下还可观察到神经轴突末梢以指状突起延伸到法特氏小体内核，推测其可能是机械电转导过程的位点。Chen等［14-15］对山羊颈椎小关节囊机械感受器进行神经电生理分析，结果发现Aβ、Aδ和C类纤维单元对机械刺激有所反应，并在有肌肉附着的关节囊后外侧发现较多C类纤维受体，进一步证实颈椎小关节囊分布有功能性本体感受器和疼痛感受器；Thunberg等［16］对猫小关节进行研究，提出颈椎小关节的肌梭运动感受系统是导致颈部挥鞭样损伤后慢性颈部功能失调的可能原因，提示本体感觉功能失调与挥鞭样损伤等刺激所致的颈椎小关节源性慢性疼痛关系密切。

2 颈椎小关节源性疼痛机制的神经生物学研究

在颈椎小关节导致的一系列疼痛性变化模型中，均发现存在神经元激活、神经肽释放以及炎症介质反应。随着疼痛神经生理学及免疫组织化学研究的进展，人们发现许多神经递质参与了颈椎小关节的疼痛表达和传递，另有相当一部分神经肽和细胞因子在疼痛过程中发生变化，其中参与疼痛启动与维持的主要有以下三大类：疼痛传入递质、应激相关蛋白和局部炎性因子、脊髓谷氨酸。

2.1 介导疼痛传递和调节的物质

主要包括降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、P物质（substance P，SP）和其他相关介质。研究发现，颈椎小关节囊同时分布有CGRP能和SP能的神经末梢［17］。CGRP 与SP在伤害性信息传递中发挥重要作用，两者共存于DRG的初级传入神经元中［18］，CGRP可以抑制与SP降解有关的内肽酶，使SP作用增强或延长［19］；两者在痛觉调制中亦存在协同作用。外周神经系统中还存在其他神经介质，具有一定的疼痛调节作用。

2.1.1 CGRP作为最常被研究的疼痛性调节神经元，CGRP能神经元在颈椎小关节的分布和表现具有一定特异性。Ohtori等［20-21］在对大鼠疼痛模型进行研究中发现，CGRP能神经元在C5、C6水平DRG比率较高；作者还观察到DRG水平存在CGRP免疫染色阳性的神经细胞向大型神经细胞免疫表型改变的现象。Kras等［22］则发现，更多被标记的CGRP能神经元出现在C7水平DRG中，推测其可能在参与C6/7小关节疼痛中担负更为主要的作用。以上研究提示，CGRP能神经元介导的疼痛在下颈椎更为常见。此外，大鼠颈部DRG内亦含有CGRP的感觉神经元，其周围突分为两支，一支支配颈椎小关节囊，另一支随桡神经分布到前（上）肢［23］，由此可推测颈椎关节突关节疼痛综合征并发上臂牵涉痛的神经形态学基础之一可能发生在DRG水平。

2.1.2 SP作为和CGRP相似的致痛神经介质，SP主要分布在与痛觉传导有关的C类和Aδ类纤维，此类神经纤维相对于CGRP能神经纤维数量偏少，故可能在疼痛维持中作用更大。Lee等［24-26］对大鼠颈椎小关节疼痛的力学性病理模型进行系列研究，结果表明，颈椎小关节在不同强度牵拉负荷下产生不同程度的异常疼痛，脊髓和DRG水平炎性介质激活，其中SP mRNA和蛋白表达均明显增加，虽然在痛性牵拉负荷的初期（1 d）较非痛性牵拉其表达量明显降低，但是7 d时疼痛性牵拉负荷会明显增加脊髓的SP mRNA及其蛋白表达，提示相对于CGRP，SP可能在慢性疼痛中发挥更为重要的作用。

2.2 应激相关蛋白和局部炎性因子

整合应激反应（integrated stress response，ISR）是近年来研究各类应激相关疾病防治的热门靶点，是指在氧化应激、氨基酸剥夺和未折叠蛋白集聚等情况下，内质网应激分子介导的细胞适应反应主要通过整合内质网应激反应、启动细胞内亚细胞器反应等途径来决定细胞的转归［27］。Dong等［28-29］对颈椎小关节受损后ISR相关炎症分子进行研究，测量内质网应激反应蛋白，即生长相关蛋白78（growth-related protein 78，GRP78）的水平，得出DRG水平神经细胞应激活化和痛性小关节受损相关，颈椎小关节的负荷受损可直接导致相关DRG神经元应激反应的发生；进一步的研究发现，ISR中的介质激活转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）也参与了小关节介导性疼痛，其活化并不直接导致持续性疼痛，但可能对负责引发疼痛的神经元起致敏作用。这些研究结果揭示，颈椎小关节关节面介导的疼痛可通过ISR介导的途径直接或间接得以维持。

局部炎症因子的释放亦与ISR的诱发密切相关，诸多炎症因子可导致神经元细胞应激反应并参与疼痛的诱发和维持。Kras等［30］通过免疫组化方法测定大鼠颈椎小关节损伤后DRG中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）受体EP2的表达，由于PGE2水平已被证明在炎性疼痛和关节炎中升高，因此在痛性颈椎小关节模型DRG中EP2立刻且持续的升高，可能提示外周小关节炎症的启动和维持状态是诱发和维持小关节疼痛的重要因素。

2.3 脊髓谷氨酸能系统

脊髓谷氨酸能系统也是一类脊髓内介导疼痛传递，尤其是慢性疼痛维持的重要神经递质系统。外周有髄或无髓Aδ和C类纤维首先经过DRG中富含谷氨酸的中间神经元后向脊髓背角的浅层投射，其传入神经末梢在突触前膜释放谷氨酸作为神经递质，激动突触后膜谷氨酸相应受体，从而维持脊髓在疼痛状态下的高敏感性。Dong等［31-32］的系列研究表明，在经历类似于动态挥鞭样损伤关节负荷的患者中，脊髓谷氨酸能系统可以增强持续行为性痛觉过敏，相关神经元突触活化可能是导致脊髓神经这种过度兴奋现象的主因。

挥鞭样损伤所致的慢性疼痛可通过两种方式得到缓解，一是通过阻断代谢型谷氨酸受体5 （metabotropic glutamate receptor-5，mGluR5）的表达，二是通过兴奋性氨基酸转运蛋白1（excitatory amino acid carrier 1，EAAC1）增强谷氨酸转运。而在进一步研究DRG和脊髓水平的谷氨酸能受体和转运体时人们发现，mGluR5及其下游细胞内信使蛋白激酶C-ε（protein kinase C-epsilon，PKCepsilon）水平直到第7天才出现明显升高，且mGluR5的表达随时间延长而逐渐增高，脊髓EAAC1表达仅在第7天的无痛组显著增加，表明颈椎小关节源性疼痛中脊髓谷氨酸能系统并非一成不变，相应受体蛋白可随时间发生可塑性变化，这可能是导致小关节慢性疼痛维持的机制之一［32］。

Weisshaar等［33］通过青春期大鼠小关节牵拉模型发现，DRG内mGluR5、PKCepsilon水平以及脊髓胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）活化水平明显高于对照组，推测发生小关节损伤的青少年对比成人可能含有较少能够耐受诱导的疼痛和相关疼痛反应组织，脊髓谷氨酸能系统可能是不同年龄患者疼痛程度个性化的原因之一。

需要指出的是，以上三大类参与颈椎小关节源性疼痛的神经肽和细胞因子并非颈椎小关节源性疼痛的独立因素。CGRP能和SP能神经纤维不仅是传递伤害性感觉的基础，还可以局部释放CGRP和SP并影响其他炎症介质的释放，在局部产生炎症反应而致痛［34-35］；ISR可以致敏痛性神经元，和炎症因子一起参与疼痛维持；谷氨酸能系统作为中枢神经递质，可通过其可逆性变化调节疼痛并参与疼痛的维持。由此可见，小关节源性疼痛是多种炎性因子和神经递质参与调节及维持的一类综合反应。

3 小结

颈椎小关节在其受损的初期主要是局部机械敏感性疼痛感受器持续放电，此时在显微水平就已出现过度牵拉所致关节囊的器质性损伤，之后的持续性顽固疼痛可能是由于ISR激活和局部炎症物质释放并刺激相关疼痛感觉神经末梢或降低其感受阈值，从而释放神经肽到脊髓DRG所致。小关节源性疼痛的神经元激活是普遍和持续的，伴随有脊髓中的神经胶质细胞活化和部分神经细胞免疫表型的改变。脊髓中痛性神经分布的年龄特异性和空间特异性也决定了青少年和下颈椎对于小关节源性疼痛更为敏感。目前已明确的外周直接致痛神经肽为SP和CGRP，中枢则发现包括mGluR5、PKCepsilon在内的脊髓谷氨酸能系统参与疼痛的调节和维持，这些神经介质和炎性因子被认为是产生持续和慢性颈痛的原因；其他神经递质和肽类在疼痛反应剧烈时也有所变化，如与炎性反应相关的GRP78、ATF4、PGE2，参与疼痛调节的一氧化氮、神经肽Y等等。但上述这些物质参与疼痛调节的机制及相互作用仍然需要进一步探明。

另有相当一部分神经肽和细胞因子在疼痛过程中发生变化，包括特异性疼痛调节介质，如外周神经系统中的神经元性一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）［36］，其所产生的一氧化氮被认为是非胆碱能、非肾上腺素能神经的递质或介质，参与痛觉传入与感觉传递过程；还有一些非特异性疼痛调节介质，如脊髓星形胶质细胞表达的蛋白酶激活受体1（protease-activated receptor-1，PAR1），与颈椎小关节损伤所致的疼痛维持相关［37］。未来可能会有更多与小关节源性疼痛相关的神经介质或细胞因子被发现，将继续充实现有的小关节-DRG-脊髓-大脑通路，进而形成完备的小关节疼痛神经生物学机制。需要指出的是，与腰椎小关节不同，颈椎小关节缺乏足够的肌肉韧带保护，其关节活动度较大。临床上引起腰椎小关节疼痛的原因也与颈椎有所不同，腰椎小关节疼痛相关研究较为完善，其疼痛常归因于关节囊松弛、关节面之间滑膜绒毛嵌顿、骨赘压迫神经及关节炎炎性因子的释放等［38］；而颈椎小关节疼痛在交通事故等引起的挥鞭样损伤相关性疼痛中最为常见，退变、小关节炎次之，颈部损伤后疼痛也多归因于颈椎间盘、颈部韧带及肌肉问题。由于对颈椎小关节源性疼痛的确诊仍需依靠一定的侵入性检查，事实上临床颈椎小关节所致疼痛的发生率可能更高。如何将这些疼痛机制研究与临床应用相结合，是未来进一步研究的方向。

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Advances in neurobiological mechanism of cervical facet joint pain

TANG Feng，XIE Ning.Department of Spine Surgery，Changzheng Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200003，China.

Diseases of cervical facet joint is a common source of chronic neck pain.Clinically，the accuracy and stability of the diagnosis of cervical facet joint-induced pain is often been concerned，whereas the pathophysiology and pain mechanism，especially the related neurobiological information were still not recognized adequately.In this paper，researches in pain from cervical facet joint，which is a integrated reaction regulated and maintained by all kinds of inflammatory factors and neurotransmitters，were reviewed from the aspect of cytological level of pain induction:the innervation and the distribution of pain receptors of cervical facet joint were introduced，irreversible neuropathological changes of cervical facet joint after chronic injuries were discussed which involved neuron activation，inflammatory cytokines release and changes of neuronal phenotype，at the same time，neurotransmitters and peptides involved in starting and sustaining the facet joint pain were emphasized which including the following three categories:pain neurotransmitters，stress-related proteins and local inflammatory factors，as well as spinal glutamate.

Cervical vertebrae；Joint diseases；Pain；Neurobiology；Nociceptors；Neurotransmitter；Cytokines；Neuropeptides

R681.531，R441.1，R322.86

A

1674-666X（2015）05-298-07

2015-08-14；

2015-09-19）

（本文编辑：白朝晖）

10.3969/j.issn.1674-666X.2015.05.008

200003上海，第二军医大学附属长征医院脊柱外科

E-mail：tangfengmr@163.com