长QT间期综合征的基因易感性和主要发病机制



长QT间期综合征的基因易感性和主要发病机制

禹子清樊冰

(复旦大学附属中山医院心内科，上海200032)

Predisposing Gene and Pathogenesis of Long QT Syndrome

YUZiqingFANBing(DepartmentofCardiology,ZhongshanHospital，FudanUniversity,Shanghai200032,China)

1概述

长QT间期综合征(long QT syndrome，LQTS)又称为复极延迟综合征(delay repolarization syndrome)，是指心电图上QT间期延长，伴有T波和(或)U波形态异常，临床上表现为室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征，根据有无继发因素将其分为先天性和获得性两大类。先天性LQTS按照每一种亚型及其对应基因型所发现的先后顺序以数字标记进行命名，命名的先后顺序并不代表发病率高低的排序。

2先天性LQTS的分类及表型-基因型特点

先天性LQTS的表型和基因型多样，但它们有一些共同特征，例如心电图上表现为QT间期延长、多形性室速[典型表现为尖端扭转型室速(torsade de pointes, TdP)]以及心脏性猝死[1-3]。目前已知的先天性长QT综合征基因突变分别定位于3、4、6、7、11、17、21号染色体上编码某些离子通道的基因以及编码某种锚定蛋白和某种小凹蛋白的基因突变[4-6]。先天性LQTS的遗传方式为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传。常染色体隐性遗传者又称为Jervel and Lange-Niesen综合征，而常染色体显性遗传者又称为Romano-Ward综合征。Jervel and Lange-Niesen综合征是一种少见的常染色体隐性遗传疾病，是由于编码慢激活延迟整流钾离子通道的两种基因(KCNQ1和KCNE1)发生纯合子突变或者复合型杂合子突变引起，该病患者伴有的耳聋是其显著特征[7]。较之常染色体隐性遗传者，常染色体显性遗传的LQTS即Romano-Ward综合征更为常见。Romano-Ward综合征是由于多种不同的基因突变引起，其中至少有6种基因与编码心肌细胞钾离子通道相关。

LQT1、LQT2、LQT3是先天性LQTS最主要的类型，其基因突变位点分别为KCNQ1、KCNH2、SCN5A，这3种类型在临床确诊的LQTS患者中约占75%[8-9]。KCNQ1编码钾离子通道Kv7.1(介导IKs电流)的α亚基，它与生理情况下交感神经刺激影响钾离子外流增加有关，也与心动过速时QT间期的适应性改变相关。LQT1中的KCNQ1杂合子突变是LQTS最常见的基因型，占已知基因型的30%~35%[10]。LQT2是由于编码HERG通道(介导IKr电流)α亚基的KCNH2基因突变所致。慢激活延迟整流钾电流(IKs)和快激活延迟整流钾电流(IKr)是延迟整流钾电流的两个主要成分，是决定心室肌非自律性细胞3期复极的主要电流。LQT2中，IKr减弱是致病的主要原因，并且主要与钾通道的结构蛋白在由胞内合成到转运至细胞膜的过程中发生异常有关[11]。LQT3中编码钠通道NaV1.5[介导晚钠电流(late INa)]α亚基的基因SCN5A发生突变，使得复极时的内向钠电流增加，延长了心室肌细胞的复极时间，从而导致QT间期延长[12]。

除了离子通道结构本身发生异常外，离子通道的一些附属结构的编码基因发生突变，也可以导致LQTS。心肌细胞膜表面有一种特化的凹陷结构，称为细胞膜穴样凹陷，小凹蛋白是其特异的结构蛋白。该结构与心肌细胞的离子通道定位有关，前文述及的由SCN5A编码的钠离子通道就位于细胞膜穴样凹陷中。编码小凹蛋白的基因突变，也可能导致心室肌细胞复极时间延长。例如，CAV3基因编码的小凹蛋白-3具有两次跨膜的发卡结构，是细胞膜穴样凹陷的主要成分，该基因突变可导致LQT9的发生[13]。与LQT10相关的基因是SCN4B，其编码的NavB4是心肌细胞钠通道的辅助β亚基[14]。电压门控钠通道是由一个孔道形的α亚基及与之相关的一个或多个辅助β亚基构成。β亚基突变较α亚基突变对离子通道的影响小，但仍可以导致复极电流异常。在心电图表现上，LQT9和LQT10与LQT3的表现相似，这可能是因为CAV3、SCN4B、SNTA1和SCN5A基因突变均可导致late INa功能增强，因而导致它们在表型上的相似[15-16]。其他一些临床较少见的LQTS类型及相关突变基因包括：LQT4(ANKB突变)、LQT5 (KCNE1突变)、LQT6(KCNE2突变)、LQT11(AKAP9突变)、LQT13(KCNJ5突变)。此外，有些类型除发生心律失常外，还有其他的临床特点，例如，LQT7和LQT8均伴有畸形和功能障碍。Andersen-Tawil综合征(即LQT7)以骨骼肌周期性麻痹、心律失常(异位搏动频发)为特点，而TdP的发生相对较少。这一临床特点继发于KCNJ2失功能突变。KCNJ2位于染色体17q23，其编码的Kir2.1是一种钾通道，介导内向整流钾电流Ik1[17]。Timothy综合征(即LQT8)是一种罕见的先天性疾病，它以多种器官功能异常为特点，包括QT间期延长、致死性心律失常、指(趾)蹼、先心病、免疫功能缺陷、一过性低血糖、认知功能障碍、自闭症等。Timothy综合征与CACNA1C错义突变有关，该基因编码的CaV1.2是心脏L型钙通道的α亚基，其变异可导致L型钙通道的电压依赖性失活这一特性消失[18]，这就有可能使得平台期内向钙电流增加，从而导致心室复极时间延长，增加了心律失常的风险。

3获得性LQTS的特点

获得性LQTS可由多种原因导致，例如暴露于某些可引起心室肌细胞动作电位时程延长的药物[19]，继发于心肌病(尤其是扩张型心肌病和肥厚型心肌病)、心力衰竭[20]、心动过缓[21]或者电解平衡质紊乱[22]。有文献[23]报道，获得性LQTS较先天性LQTS更为常见，在某些病例中获得性LQTS可能与基因易感性有关。显著的QT间期延长及TdP不仅存在于先天性LQTS中，也可由环境中的刺激因素引起，尤其是应用某些药物的情况下。获得性LQTS的一个重要特点是其不可预测性，虽然在一些患者身上能发现LQTS的危险因素，但对另一些患者却不一定适用，因此这些所谓的危险因素对于某个体发生获得性LQTS的预测价值不大。Roden[23]认为，正常情况下，心肌复极依赖于多种离子通道，这使得心肌细胞对于外界环境因素(如致心率失常药物)本身有一种抵抗作用，即有较强的复极代偿能力。当这种代偿能力轻度受损(可能是由于某些离子通道病变)时仅表现为亚临床LQTS，即在一般情况下QT间期在正常范围，无TdP等心率失常表现。但是，当患者暴露于致心率失常药物作用下时，由于代偿能力减退，故可出现LQTS的临床表现[24]。还有研究[23]认为：尽管离子通道基因突变仅在少数获得性LQTS患者中被检出，但相关数据表明，某些之前未知的与LQTS有关的基因突变可能存在于药物诱导的QT间期延长及TdP中。因此，即使QTc正常亦不能排除心律失常的风险。据此理论，获得性LQTS和先天性LQTS应统称为遗传性LQTS。有法国学者[25]认为，获得性LQTS不过是先天性LQTS一种较轻的临床表现，其本质都是离子通道病变所致功能减退或丧失；且他发现获得性LQTS患者中可有HERG基因(可编码一种钾离子通道)错义突变，并利用膜片钳技术证实了复极钾离子电流减弱。这表明，获得性LQTS与先天性LQTS具有共同的特征，这就有利于人们理解aLQTS与cLQTS表型异质性的机制。但由于该研究的样本量较少，故其所得出的结论仍有待大样本的临床试验来证实。

4先天性LQTS与获得LQTS的遗传性

由于先天性LQTS和获得性LQTS在临床表现上有许多重叠，传统观点认为，前者主要与遗传有关，后者主要与环境暴露因素有关，但这无法解释后天因素(如药物、电解质等)作用于人群的差异性，并非应用所有相关药物或者存在电解质紊乱特别是血钾异常的患者都会发生QT延长。所以，先天性LQTS和获得性LQTS可能属于同一疾病谱，二者均存在基因缺陷，只是基因表达程度不同，故获得性LQTS一般情况下不表现为QT延长，仅在环境诱因下有出现QT延长和发生潜在室性心律失常的危险，但这一观点至今尚未被有力证据证实。文献[26]报道，非先天性LQTS但具有先天性LQTS相关位点基因变异(而非基因突变)的人群中，10%~15%的患者易发生LQTS。另有文献[27]报道，在芬兰人中存在4种常见的基因突变(KCNQ1 G589D、IVS7-2A-->G、HERG L552S、R176W)，它们都属于已知的致先天性LQTS的突变基因。在药物引起的QTc延长甚至发生TdP的人群中，携带上述突变基因者高达19%。以上结论有统计学意义。但是，也有研究[28]认为，与先天性LQTS突变基因相关的基因变异只能用于解释少数的获得性LQTS的发病机制。前文已述及LQT1患者对于交感神经刺激较为敏感[29-30]；此外，文献[31]报道，10%~40%的cLQTS患者静息状态下不表现为QT延长，仅在运动或者交感神经刺激的情况下才出现QT延长。由此推断，有一部分获得性LQTS是先天性LQTS的一种特殊形式，在特殊情况下可以诱导出典型的先天性LQTS的表型。然而，其他未检测到已知先天性LQTS相关突变基因的获得性LQTS并不能排除存在基因变异的基础；目前尚未见相关研究表明运动或交感刺激诱发的LQTS患者在静息情况下是否更容易受到环境因素(如电解质异常或者某些延长QT间期的药物作用)的影响，从而导致QT间期延长甚至出现TdP。尽管尚缺乏证据，基因突变程度及由此导致的缺陷性离子通道(亚基或者锚定蛋白)表达差异这一理论可以较好地解释先天性LQTS和获得性LQTS的同源性，有可能把二者统一起来，而非简单划分为先天性和获得性。此外，还有文献[32]报道，目前有15%~20%的LQTS患者无法检测到已知的LQTS致病基因，因此，寻找新的致LQTS的基因突变位点、继续不断地揭示先天性LQTS和获得性LQTS之间的基因联系仍然是值得继续研究的方向。

5离子通道变异与心室复极离散度增加

先天性LQTS和获得性LQTS致心律失常的基础是心室肌细胞复极向量的空间离散度增加。心室不应期的空间离散度增加可以表现为以下几种形式：跨壁离散度、跨间隔离散度以及心尖至心底的复极离散度增加[33]。不同心肌细胞复极离散度的差异决定了心室肌固有的复极电位异质性；而净复极电流减少可致后除极和延迟后除极，出现异位搏动介导的触发活动，二者共同构成了尖端扭转型室速形成的基础和触发因素[34]。近年来，利用血管灌注左心室楔形模型[35]来研究LQT1、LQT2、LQT3已经取得了一定的进展。经上述模型证实，LQT1、LQT2、LQT3中M细胞动作电位时程优势性延长导致了QT间期增加和跨壁离散度增加，这就有利于自发性或刺激性尖端扭转型室速的形成[36-37]。

心室复极向量的空间离散度尤其是跨壁复极离散度是构成离子通道疾病所致的致死性心律失常的根本原因[33]。心室肌细胞主要由M细胞、心室内膜细胞和心室外膜细胞3种细胞构成，在LQTS中的跨壁离散度增加多继发于M细胞的动作电位时程延长。

M细胞发现于1990年，主要位于心脏前壁的心内膜下至中层心肌间，在乳头肌、肌小梁、室间隔的深部也有M细胞的分布[38]。在心室率缓慢时或延长心肌细胞APD药物的作用下，M细胞动作电位时程较心外膜及心内膜细胞显著延长。自左心室各层酶解分离出的M细胞显示，在较慢的频率刺激下(30次/min)，复极程度达90%时的APD(APD90)之间差异可大于200 ms。而在完整的心脏中，APD90之间的差异(离散度)则减少至25~55ms，这可能是因为在完整心脏中不同类型心肌细胞间电活动的相互作用抵消了部分差异性。从心外膜向心内膜的APD逐渐缓慢增加，而心外膜至心外膜下的APD增加却十分迅速，这可能是因为该区域组织的电阻增加较明显以及该区域表达细胞间隙连接蛋白-43(connexin43，Cx43)的表达减少所致[39-40]。Cx43是构成心肌细胞缝隙连接的基本蛋白质，其表达异质性可能与跨壁离散度增加和心室折返的发生相关。有动物实验[40]表明，Cx43的表达异质性与心脏跨壁电生理异质性相关，从而构成了跨壁电生理异质性依赖的心律失常的发病基础。Cx43是维持APD跨壁梯度的重要因素，最大的跨壁APD梯度出现在Cx43表达最低的区域。传导减慢引起APD增加归因于局部Cx43解耦联，而非既往认为的细胞兴奋性降低。有研究[41]表明心外膜细胞的Cx43表达显著低于M细胞及心内膜细胞，Cx43介导的电耦联差异与固有APD异质性共同造成心室肌细胞的跨壁复极离散度。与心外膜和心内膜细胞相比，M细胞的动作电位时程延长主要与late INa和钠钙交换电流(INa-Ca)有关[42]，而IKs的作用相对较小[43]。这些离子水平的机制使得M细胞容易受到多种药物的影响[24]。阻断IKr或IKs以及增加钙通道电流ICa或late INa，可以使M细胞的动作电位时程较内膜及外膜细胞明显延长。

心脏的跨壁电活动异质性决定了心电图上复极波的形状。心外膜细胞、心内膜细胞及M细胞这3种构成心肌的主要细胞在复极时程上的差异性共同决定了心电图中T波的形态。3种细胞在2、3相复极时程上的差异导致两个方向相反的电压梯度产生，即自M细胞分别向内膜和外膜两侧复极[44]。一般情况下，心电图上T波直立是因为心外膜复极最早而M细胞复极最晚。心内膜居中，故M细胞电势降落相对内外膜滞后，可形成自中间向两边的复极电流。心外膜复极末时刻与T波波峰出现时刻同步，M细胞复极结束与T波结尾同步。由此可见，QT间期主要由M细胞的动作电位时程所决定，而心外膜动作电位时程决定了Q波起始至T波波峰的间期[33]。LQTS相关的TdP的发生和发展与跨壁复极离散度增加有关，可由基线时心脏本身的电活动异质性引起，也可由药物通过影响净复极电流引起。虽然在心室复极时抑制钾离子外流或增加钠离子或钙离子内流的药物都可以使得QT间期延长，但是并非QT间期延长就一定意味着跨壁复极离散度增加。如果心脏的M细胞和内、外膜细胞复极时动作电位变化程度一致，就不会引起TDR增加和异常局部电流的产生，甚至有研究[45]表明，胺碘酮虽然可以延长QT间期，却可以减少心室复极时的跨壁离散度。药理学和心脏电生理学研究表明，某些药物主要使M细胞复极IKr减少或者late INa增加，并使其动作电位时程显著延长，而其对于心外膜和心内膜细胞的动作电位延长不如M细胞明显，故由此产生差异性电流，并最终引起心室复极离散度增加。此时易发生期前收缩，并形成局部折返电流(II相折返)，进一步可发展为TdP。

综上所述，LQTS是一类与基因突变高度相关的疾病，过去认为先天性LQTS和获得性LQTS是两种疾病，但其潜在的基因相关性表明他们可能具有共同的发病基础。离子通道及其附属结构的缺陷是LQTS相关突变基因表达的结果，其直接导致心室肌细胞复极电流发生不均匀变化并构成了跨壁复极离散度增加的基质，心电图上表现为QT间期延长，而实质上是心肌细胞复极时电活动的不均一，为尖端扭转型室速的形成提供了条件。

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基金项目：上海市科学技术委员会医学重点课题(编号：12411952202)

中图分类号R 54.7

文献标识码A