分子靶向药物联合TACE在肝癌治疗中的进展

何泓锦 马和平 苏俐

·综述·

分子靶向药物联合TACE在肝癌治疗中的进展

何泓锦 马和平 苏俐

对于那些已经不适宜手术切除的中晚期肝细胞肝癌（HCC），单纯的经动脉化疗栓塞(TACE)显然并不能明显改善患者的预后，但是随着分子靶向药物的面世，使得HCC的治疗有了新的治疗方案。在治疗HCC的临床试验当中，血管内皮生长抑制剂、多靶点抑制剂、小分子酪氨酸激酶抑制剂以及分子靶向药与TACE的联合已经显示出了潜在的疗效和良好的发展前景。本文对使用血管内皮生长抑制剂、多靶点抑制剂等联合TACE治疗HCC的临床研究现状进行综述。

分子靶向药物； 肝细胞癌； 动脉化疗栓塞

随着人们生活方式的改变和社会的进步，肝癌的发病率和病死率呈现逐年增高的趋势，原发性肝癌是我国最常见恶性肿瘤之一，肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝脏的原发恶性肿瘤，本世纪初一项报告指出其5年生存率只有7%[1]。根据GLOBOCAN 2008的报道，在发展中国家大约每年有749 000例新发现的肝癌病例，然而其大多数发生于我国。每年约有694 000例患者死于肝癌，发病率与死亡率比为0.93[2]。由于大部分肝癌患者在就诊时已经处于中晚期，无法进行外科手术治疗，所以大多数只能采取非手术性的治疗方案。肝癌细胞的抗药性较为普遍，使其对于传统的化疗方案并不敏感。经动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)术是治疗原发性HCC，特别是中晚期HCC的重要治疗方法，但是单纯的TACE术后复发率较高。多次反复的TACE手术及化疗药造成的不良反应，致使患者的肝功能受损明显，导致总体的疗效不尽如人意。单纯TACE治疗后部分癌细胞仍非常活跃，由于其局部缺血、缺氧的状态激活特定的血管生长因子，导致新血管形成，原有的肝血管与新血管又形成新的侧支，致使复发转移率明显增多[3]。近些年来，由于对于HCC的病因、机制、肿瘤复发与转移的不断研究，目前已在疾病的分子层面获得巨大进步，许多关于癌细胞的靶向药物不断面世。有别于其他治疗药物，分子靶向药物有靶向性较高、抗肿瘤谱广、耐药性低等优势，大量的临床研究表明，分子靶向药物联合TACE治疗能明显降低患者术后不良反应和复发率，有效地提高了总生存期(OS)，是治疗中晚期HCC新的治疗方法。

分子靶向治疗药物现状

随着基础医学研究的不断发展，目前靶向药物已联合应用于临床与介入放射学，并取得良好的临床效果。靶向治疗以改变肿瘤细胞特性为作用的靶点，在产生抗肿瘤活性的同时减少了对正常组织细胞的影响。依据药物特性与作用机制、靶点的不同，将分子靶向药物分为：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂、抗HER-2单抗、抗EGFR单抗、血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、抗CD20的单抗等。

一、以EGF／EGFR为靶点的药物

在TACE术后许多肿瘤患者出现EGFR水平的高表达，而这种高表达常常预示着病灶发展快、转移性高、预后差。当前抗肿瘤药的研究热点转向以EGFR为靶点的药物，有单克隆抗体（西妥昔单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（厄洛替尼和吉非替尼等）。Thomas等[4]使用厄洛替尼治疗HCC的Ⅱ期临床研究，250 mg/次，1次/d，28 d为一个周期，每2个周期评价一次疗效。结果示40例患者中有17例疗效评价为疗效稳定（SD），在第16周时的中位OS为43周，无进展生存（PFS）比例为43%，作者认为使用厄洛替尼治疗HCC效果不明显。吉非替尼单药治疗HCC的Ⅰ～Ⅱ期试验在早期阶段便终止[5]。Ramanathan等[6]报道的拉帕替尼治疗进展性HCC的Ⅱ期研究结果显示，40例入组的患者，其中位OS为6.3个月，中位PFS为2.5个月。Zhu等[7]证实治疗HCC所使用的西妥昔单抗Ⅱ期临床试验为阴性。目前大多数抗EGFR药物被证实在HCC治疗中无效。

二、抗血管生成分子靶向药物

贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，作用为抑制人重组血管内皮生长因子。大量实验证实IgG1抗体能与人VEGF结合并导致其生物活性降低。Schwartz等[8]证实对于那些无转移或门静脉癌栓的HCC患者使用贝伐单抗治疗较安全，并有轻度的疗效。Siegel等[9]报道了对于无法手术的HCC患者给予贝伐单抗单药治疗（5 mg/kg，每2周1次）的Ⅱ期临床研究，,结果显示46例患者取得13%的客观有效率，6个月的PFS比例为65%，中位PFS为6.9个月，但是大约11%的患者发生出血症状。Boige等[10]报道采用贝伐单抗治疗HCC患者，16周的疾病控制率（DCR）为42%，最常见的不良反应是乏力及出血症状。当前临床试验的结果表明贝伐单抗治疗那些无法手术的HCC患者其疗效较低，出血症状是最多见的不良反应。

三、多激酶抑制剂

在HCC发生发展中，Raf/MAPK-ERK激酶(MEK)和细胞外信号调节激酶(ERK)通路都发挥作用[11]。由于高度活化的MEK1导致细胞凋亡机制受到抑制使得癌细胞生长存活。肝细胞内Raf-1的活性被HCV核心蛋白增高，使得正常细胞转为恶性的风险增加。HCC是一种血管非常丰富的肿瘤，HCC在VEGF的诱导下发展与转移。所以，抑制VEGF的作用及Raf-1的信号传导就能对HCC起到治疗的作用[12]。目前常用的药物有布立尼布、索拉非尼、拉帕替尼及舒尼替尼等。

TACE治疗

一、血管内介入治疗

1.TACE：对于中晚期HCC患者最常采用的方法是TACE治疗，其原理是利用导管导丝栓塞肿瘤的供血动脉使肿瘤缺血坏死、缩小，使其二次切除成为可能；与此同时化疗药物也于肿瘤内部释放并产生作用，但其主要方式是供血血管的栓塞。此外，小肝癌的患者对于TACE非常敏感，其效果可与外科切除相比。主要适应证有：肝功能尚可、门脉主干无癌栓且外科手术无法彻底性切除；瘤体小于全肝的70%；拟二次切除者等[13]。肝肾功能尚可者往往均能耐受。TACE术后容易出现肿瘤的复发、转移，因此需反复治疗。纵然完全性的栓塞也不能确保所有肿瘤细胞凋亡，残存的癌细胞在其特有机制的调控下仍能渐渐适应缺氧的环境，由于VEGF的高表达，导致侵肿瘤袭转移的能力提高[14]。所以当前研究HCC的重点是控制其复发与转移[15]。近几年由于超微导管导丝技术的发明，使得肝段或亚肝段栓塞得以实现，疗效得到了明显提升[16]。一些日本科学家统计了8 510例无法手术的HCC患者采取TACE治疗的效果，发现其中位生存期为34个月，1、3、5和7年的生存率分别为82%、47%、26%和16%[17]；Varela等[18]研究发现接受TACE治疗者，其1、2年的生存率分别是92.5%、88.9%，纵然有门脉癌栓者经TACE治疗也使平均生存时间延长至9.5个月，1年生存率达25%[19，20]。

2. 热化疗栓塞：采用加热了的碘化油乳剂、化疗药等进行TACE中经导管化疗栓塞称热化疗栓塞[21]。由于细胞的热敏感性，正常人体细胞加热到45℃以上开始凋亡，而肿瘤细胞一般只能承受40～43℃的温度。温热增加了细胞膜的通透性，提高了化疗药进入细胞内的时间，并使其在细胞内的移行加速，同时使活性氧含量在癌组织中增多，达到杀灭癌细胞的目的；温热亦能较快的提升血中NK细胞与T淋巴细胞的数目，对控制肿瘤生长与转移起到良好作用。影响疗效的主要因素包含：热化疗温度、时间、流速、灌注液总量及热疗的连续性等。研究显示[22]，有效的灌注液温度为(47.55±0.44)℃，持续灌注10 min左右，可达到最强杀伤作用；手术适应证为：总的病灶个数＜3个，或者直径＜3 cm的原发与转移性单发肿瘤；3个以下病灶数目且直径在3～8 cm者。手术禁忌证为肝功能失代偿者、大量腹水，严重黄疸和重度凝血功能障碍者。

3．经门静脉化疗栓塞：肝脏肿瘤血供约90%来源于肝动脉，而门静脉参与瘤体边界的供血，门静脉癌栓( portal vein tumor thrombosis，PVTT)也参与肝动脉和门静脉的供血，因此，对于肝脏肿瘤及PVTT，在采用TACE的基础上联合经皮经肝穿刺选择性门静脉化疗栓塞，既可使PVTT与病灶完全暴露于高浓度的抗癌药物中，又可阻断病灶与PVTT的双重血供，从而消除了PVTT也控制了肿瘤。张宁宁等[23]对124例肝癌并患有门静脉癌栓的患者在行TACE的基础上，联合CT引导下经门静脉化疗栓塞术，治疗后完全缓解（CR）6 例(4.8%)，部分缓解（PR）39 例(31.5%)，无变化（NC）45 例(36.3%)，进展（PD） 34例(27.4%)，缓解率远远高于单纯的TACE治疗组，由此认为双重灌注化疗栓塞是治疗HCC的有效方法，其疗效优于单纯TACE。

分子靶向药物联合TACE治疗的现状与问题

一、现状

目前TACE的联合治疗中，抑制肿瘤血管的形成是靶向药物的最主要作用。钱骏等[24]采用介入技术定向局部注入反应停、烟曲霉素衍生物、重组人血管内皮抑制素等血管抑素基因片段及抗肿瘤血管生成剂进行实验，结果表明，与单独采用TACE治疗组比，TACE联合靶向药物组治疗后局部瘤体积明显减小，外周血液中VEGF浓度降低，瘤组织周围VEGF表达较对照组明显下降，联合治疗较单一的治疗方案能明显抑制肿瘤的生长。Maataoui等[25]发现在肝癌动物模型当中，免疫治疗(OK-32)与TACE联合时较单独TACE治疗可明显减慢肿瘤生长速度，而TACE联合抗血管生成药物治疗效果更为显著。有研究表明，联合靶向药物（索拉非尼、血管内皮抑制素等）与TACE术时使用的化疗药（如吉西他滨、顺铂等）具有一定的协同增效作用[26-29]。

二、问题

TACE联合分子靶向药物治疗HCC在理论上两者具有增效协同作用，但仍存在一些问题：①口服生物靶向制剂的疗程长，且客观有效率低，费用较高；②TACE联合靶向药物治疗HCC客观缓解率仍较低，一些患者受益不明确；③分子靶向药物与TACE术中使用的化疗药物协同增效的作用尚无明确生物学证据；④治疗过程中随着肿瘤生长，可能发生基因突变，影响疗效；⑤靶向药物如何连续释放尚不能解决。

结 论

TACE联合分子靶向药物治疗HCC具有明显的临床效果， 但是临床实践中仍有许多具体操作欠缺规范化，还需进一步完善循证医学研究，力争做到治疗方案的规范、个体化的统一，以获得良好的预后[30，31]。需要强调的是，综合治疗并非多种治疗方式的简单堆砌，其原理应将HCC的有效治疗方法合理地整合、序贯地综合应用，发挥各方案的协同作用，在机体可耐受的范围内最大限度地消灭癌细胞，从而提高肝癌的治疗效果，改善患者的生存质量。

1 Bosch FX, Ribes J, Diaz M, et al. Primary liver cancer: world-wide incidence and trends [J]. Gastroenterology, 2004, 127(5Suppl 1): S5-S16.

2 GLOBOCAN 2008[OL]. [2013-10-29].http://globocan.iarc.fr/.

3 Liu J, Yi J. Relationship between the changes of VEGF level and dendritic cells in peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2007, 27(1): 58-60.

4 Thomas MB,Chadha R,Glover K,et al.Phase 2 study of erlotinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma [J].Cancer, 2007, 110（5）: 1059-1067.

5 O’Dwyer PJ,Giantonio BJ,Levy DE,et al.Gefitinib in advanced unresectable hepatocelluar carcinoma:results from the Eastern Cooperative on cology Group’s Study E1203 (Meeting Abstracts) [J]. J Clin Oncol , 2006, 24: 18S(abstract 4143).

6 Ramanathan RK,Belani CP,Singh DA,et al.A phaseⅡstudy of lapatinib inpatients with advanced biliary tree and hepatocellular cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2009,64(4): 777-783.

7 Zhu AX,Stuart K,Blasskowsky LS,et al.Phase 2 study of cetuximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma [J].Cancer, 2007, 110(3): 581-589.

8 Schwartz JD,Schwartz M,Lehrer D,et al.Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma(HCC)for patients without metastasis and without invasion of the portalvein [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(18): 213S-213S.

9 Siegel AB,Cohen EI,Ocean A,et al.Phase Ⅱtrial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma [J].J Clin Oncol, 2008, 26(18): 2992-2998.

10 Boige V,Malka D,Bourredjem A,et al.Effcacy,safety,and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma [J].Oncologist, 2012, 17(8): 1063-1072.

11 Gollob JA，Wilhelm S， Carter C，et a1． Role of Raf kinasein cancer：Therapeutic potential of targeting the Raf/MEK／ERK sign altransduction pathway[J].Semin Oncol，2006,33 (4)：392.

12 Liu L, Cao Y, Chen C, et a1．Sorafenib blocks the RAF／MEK/ ERK pathway，inhibits tumor angiogenesis，and induces tumor cell apoptosisin hepatocellular carcinoma ModelPLC/PRF/5[J].Cancer Res，2006，66(24)：1185.

13 Vogl TJ, Naguib NN, Nour-Eldin NE,et al. Review on transarterial chemoembolization in hepatocel-lular carcinoma: palliative, combined,neoadjuvant,bridging, and symptomatic indications[J]. Eur J Radiol,2009,72(3): 505-516.

14 Sergio A, Cristofori C, Cardin R,et al. Transcatheter arterial chemoemboliza-tion (TACE) in hepatocellular carcinoma (HCC): the role of angiogenesis and invasiveness[J]. Am J Gastroenterol,2008,103(4): 914-921.

15 陈自谦, 杨利, 杨熙章, 等. 肝癌介入治疗现状与进展[J]. 介入放射学杂志， 2008，17(3) 223-226.

16 Malagari K, Pomoni M, Kelekis A, et al. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxo-rubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma[J]. Cardiovasc Intervent Radiol,2010,33(3): 541-551.

17 Takayasu K, Arii S, Ikai I,et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients[J].Gastroenterology,2006,131(2): 461-469. 18 Varela M, Real MI, Burrel M, et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics[J]. J Hepatol,2007, 46(3):474-481.

19 Tezuka M, Hayashi K, Kubota K, et al. Growth rate of locally recurrent hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization: comparing the growth rate of locally recurrent tumor with that of primary hepatocellular carcinoma[J]. Dig Dis Sci, 2007, 52(3): 783-788.

20 Georgiades CS, Hong K, D'Angelo M, et al. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis[J]. J Vasc Interv Radiol,2005, 16(12): 1653-1659.

21 王执民, 曹玮. 介入性热化疗治疗肝癌的研究现状[J]. 中国微创外科杂志, 2007, 7(7): 666-667.

22 张家兴, 樊树峰, 郑家平, 等. 肝癌的介入性热化疗: 最佳灌注温度的探讨[J]. 介入放射学杂志，2004，13(5): 450-452.

23 张宁宁，饶荣生，陆伟，等．HCC伴PVTT经肝动脉-门静脉联合化疗栓塞疗效观察[J].实用肿瘤杂志，2012，20(4) : 253-255.

24 钱骏，Vossoughi D，OppermannE，等．血管生成抑制剂烟曲霉素衍生物在介入治疗肝细胞癌实验中的应用[J].中华放射学杂志，2006，40(1)：13-15.

25 Maataoui A，Qian J, Vossoughi D，et al．Transarterial chemoembolization alone and in combination with other therapies：acomparative study in an animal HCC model [J]．Eur Radiol，2005，15(1)：127-133.

26 Zhu AX，Blaszkowsky LS，Ryan DP．Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma [J]．J Clin Oncol，2006，24(12)：1898-1903.

27 陈逢生，崔彦芝，罗荣城，等．索拉非尼联合顺铂对肝癌HepG-2细胞的抑制作用[J]．南方医科大学学报，2008，28:1684-1687.

28 Richly H，Schuhheis B，Adamietz IA．Combination of sorafenib and doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma：results from aphase extension trial [J]．Eur J Cancer，2009，45(4)：579-587.

29 Takimoto CH，Awada A．Safety and anti-tumor activity of sorafenib (Nexavar) in combination with other anti-cancer agents：a review of clinical trials [J]．Cancer Chemother Pharmacol，2008，61(4)：535-548.

30 Davis CR. Interventional radiological treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Control，2010，17(1): 87-99.

31 Zhang L, Fan WJ, Huang JH, et al. Comprehensive sequential interventional therapy for hepatocellular carcinoma[J]. Chin Med J (Engl) ,2009, 122(19): 2292-2298.

Progress of molecular targeted therapy combined TACE of hepatocellular carcinoma

He Hongjin*,Ma Heping,Su Li.*Department of Interventional Radiology,Inner Mongolia People’s Hospital,Hohhot 010017, China Corresponding author:Ma Heping,Email:cjr.maheping@vip.163.com

For those who have not appropriate surgical removal of the middle-late hepatocellular carcinoma(HCC), simply by transcatheter arterial chemoembolization(TACE) with conventional treatment can not obviously improve the prognosis of patients.The emergence of molecular targeted drugs to treat hepatocellurlar carcinoma provides a new idea. Molecular targeted drugs in the treatment of HCC clinical trails including multiple targets inhibitors, and the targeted molecular medicine combined with TACE has shown the potential curative effect and good prospects for development.We summarize the using multiple targets inhibitors, vascular endothelial growth inhibitor combined with TACE to HCC.

Molecular-targeted drugs; Hepatocellular carcinoma; Transarterial arterial chemoembolization

2015-05-02)

（本文编辑：王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.04.013

010017 呼和浩特,内蒙古自治区人民医院介入放射科（何泓锦、马和平）；010110 呼和浩特,内蒙古医科大学（苏俐）

马和平，Email：cjr.maheping@vip.163.com

何泓锦,马和平,苏俐.分子靶向药物联合TACE在肝癌治疗中的进展[J/OD].中华介入放射学电子杂志,2015,3(4)：222-225.