TGF-β1及其受体Endoglin在妊娠期高血压疾病中的研究进展

师　媛　李红梅★

TGF-β1及其受体Endoglin在妊娠期高血压疾病中的研究进展

师媛李红梅★

妊娠期高血压疾病一般于妊娠20周后起病，以血压升高和蛋白尿为临床特征，可伴有全身多器官损伤及功能障碍、胎儿生长受限、胎儿宫内窘迫等，情况严重者可发生抽搐，甚至危及生命。妊娠期高血压疾病病因复杂，可能是多因素作用的结果，遗传、免疫、胎盘功能异常、炎症反应等均参与其中，然而，滋养细胞功能异常是妊娠期高血压疾病发生的最主要的原因，滋养细胞侵袭力下降导致螺旋动脉重铸不足、胎盘浅着床，造成胎盘组织血供减少，胎盘处于一种缺氧环境，致使滋养细胞分泌释放一些功能尚未明确的细胞因子，导致血管内皮损伤、炎症免疫过度激活，从而使妊娠高血压疾病从胎盘局部发展到全身各个器官。目前国内外研究发现转化生长因子-β1（TGF-β1）及其受体Endoglin与滋养细胞浸润不足，炎症激活，导致血管内皮损伤关系密切。

1　TGF-β1

TGF-β是一组分子量为25KD且结构相关的二聚体多肽，主要调节细胞的生长及分化。TGF-β能转化正常的成纤维细胞表型。TGF-β有4种亚型（TGF-β1、β2、β3和β1β2），TGFβ1-3氨基酸序列具有高度的同源性，故其产生的生物学功能也基本相似。对TFG-β进行基因序列分析，TGF-β1-3基因均含7个外显子，在染色体上分别定位于第19q13、1q41、14q24号［1］。TGF-β是通过与其细胞膜上特异性受体TGF-βR结合发挥其生物学效应，TGF-βR有TGF-βRI、II、Ⅲ三型。Ⅲ型受体TGF-βRIII又名Endoglin。TGF-β通过与TGF-βRII受体自由结合，然后和TGF-βRI结合形成TGF-β-TGF-βRI-TGF-βRII复合物。TGF-βRIII作为抗原提呈细胞，不直接参与信号转导，而是将TGF-β提成给信息受体，调节TGF-β的胞内信号传导。其中Smad作为TGF-β胞内受体蛋白起着至关重要的作用。

TGF-β1对多种组织细胞的增殖、分化、凋亡起着调控作用。TGF-β1可抑制多种上皮细胞的生长（如血管、肺、胃黏膜、肝、胆管、卵巢等），促使其终末分化或凋亡，还可增加细胞粘附作用和细胞外基质的形成，对上皮细胞的生长及代谢起到平衡作用［2～5］。 TGF-β1对不同的细胞或同一细胞的不同功能状态可显示完全不同的功能。TGF-β1在免疫调节方面起着负调控作用，它能影响免疫细胞的增殖、分化及激活，并且抑制细胞因子的产生及释放。

2　TGF-β1与妊娠期高血压疾病

Schilling等［6］研究证明，TGF-β1及其受体mRNA在正常妊娠孕妇的子宫蜕膜细胞及滋养细胞中均有表达。正常妊娠约10周左右，子宫螺旋动脉管壁的平滑肌细胞、内皮细胞逐渐凋亡，绒毛外滋养细胞开始沿着子宫螺旋动脉浸润，约12周左右达子宫蜕膜层，20周达子宫肌层内1/3，从而使螺旋动脉管径增大，形成子宫胎盘低阻力，以满足正常胎儿血液供应。发生妊娠期高血压时，滋养细胞侵蚀力受到抑制，以至于螺旋小动脉的重铸不足，主要表现为浸润数量的明显减少及深度的下降。滋养细胞浸润深度大多仅限于蜕膜层，而且胎盘蜕膜板的螺旋动脉血管内滋养细胞未侵入的比例可达30%～50%［7］。Irving等［8］开展的体外试验显示，TGF-β1对滋养细胞浸润有抑制作用。Benian A等［9］研究发现胎盘绒毛滋养细胞和蜕膜细胞中有TGF-β1、TGF-βRI、TGF-βRII的表达，且和正常妊娠组相比子痫前期组的表达程度更高。提示TGF-β1可能参与滋养细胞和蜕膜细胞功能的调节而导致妊娠期高血压疾病的发生。

TGF-β1抑制滋养细胞浸润，导致胎盘浅着床及血压升高，可能的机制：（1）TGF-β1通过自分泌或旁分泌的方式对自身及其周围的滋养细胞产生作用，使其分化成为合体滋养细胞，这种滋养层细胞无浸润能力，故使其对子宫螺旋动脉的浸润能力下降。（2）TGF-β1可能使滋养层细胞基质金属蛋白酶抑制因子及纤溶酶原激活抑制因子激活并释放，以至于基质金属蛋白酶和组织激酶的活性受到抑制，细胞外基质的分解减少［10］，此外，TGF-β1对细胞外基质的合成有促进作用，使纤维粘连蛋白及胶原蛋白得以堆积，从而抑制滋养细胞浸润。（3）TGF-β1使整合素的表达上调，该作用影响了滋养细胞的迁移能力，对滋养细胞的浸润较为不利。（4）TGF-β1对滋养细胞端粒酶的活性可能具有抑制作用，导致滋养细胞的生长和浸润能力减弱。（5）TGF-β1还可诱导刺激血管内皮细胞表达内皮素（ET）的增加，使缩血管因子比例上调，血管收缩，导致血压升高。（6）TGF-β1可能促进肾素、血管紧张素Ⅱ合成及释放，导致肾素-血管紧张素一醛固酮系统失衡，血管紧张度增加，引起妊娠期高血压疾病发生。

3　Endoglin

Endoglin又称CD105，是TGF-β受体复合物的成分之一。Endoglin位于人类染色体第9q34号，由658个氨基酸残基组成。它由两个同源单体构成的二聚体，并由二硫键相连，在人体内存在S-Endoglin和L-Endoglin两种异构体。L-Endoglin尾部氨基酸比S-Endoglin的相应区域多33个。它能调节细胞对TGF-β的反应，是细胞膜表面表达的一种糖蛋白。在新愈合的伤口、新生的血管内皮细胞及肿瘤生长迅速的边缘均高表达，也可表达于合体滋养层细胞、巨噬细胞、红系祖细胞中，调控血管内皮细胞的增殖。Endoglin基因突变能引起遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）的发生。敲除其编码基因的大鼠在妊娠10～14d胎鼠会死亡，其死亡原因是血管发育不良［11］。

4　可溶性Endoglin（sEng）

可溶性Endoglin（sEng）是Venkatesha等［12］在对Endoglin免疫沉淀物进行Western杂交时分析观察到的Endoglin的一种形式，它能够释放到血液循环中，以一种短的、可溶性的方式存在，和Endoglin比较缺少跨膜区及胞质区而拥有配体结合域。sEng在妊娠期水平显著增高，分娩后则迅速降低，提示胎盘可能是妊娠期sEng的主要来源［13］。Romero等［14］研究发现，正常未孕妇女其血清sEng水平极其低微甚至可能检测不到，当孕妇处于妊娠早期时其上升的幅度较慢，妊娠25周后幅度增大，到分娩前期达最高峰，分娩后其水平逐渐降低至未孕时的状态。正常妊娠过程中血清sEng水平在33～36周之前基本处于稳定状态，随着时间的推移逐渐上升一直至结束分娩。

5　Endoglin与妊娠高血压疾病

王晶［15］对Endoglin进行免疫组化研究发现，Endoglin在妊娠期高血压疾病胎盘中的表达部位与正常妊娠组相同，均在和母体面直接接触的绒毛滋养细胞与蜕膜组织中表达，但是妊娠高血压疾病的表达强度明显升高，提示胎盘中Endoglin表达升高可能是妊娠期高血压疾病发病的重要机制。但Endoglin是如何引起妊娠高血压疾病的机制尚不清楚。低氧对Endoglin的表达有促进作用，其机制可能是在低氧的状况下缺氧诱导因子（HIF-1）上调了Endoglin的表达［16］。胎盘缺血缺氧，使得HIF-1和Endoglin表达增多，从而可能导致滋养细胞浅着床，发生妊娠高血压疾病。Caniggia等［17］试验证实，当使用反义的寡核苷酸或Endoglin抗体阻断Endoglin的表达后，绒毛外细胞滋养细胞分化和浸润的程度得以加强，这就提示Endoglin作为一种负性调节因子在调节滋养细胞分化侵入的过程中起着关键性的作用。

6　sEng与妊娠期高血压疾病

杜伟［18］研究表明，妊娠期高血压疾病中血清sEng表达明显较对照组高，且重度子痫前期组高于轻度子痫前期组，提示可溶性sEng水平与疾病的严重程度有明显的正相关性。母体血清中sEng的水平会在子痫前期临床症状出现前8～12周升高［19～21］，证明血清sEng水平可作为一个新的预测指标应用于妊娠期高血压疾病的早期监测。sEng引起妊娠高血压疾病全身血管内皮损伤可能的发生机制：（1）sEng能够和血循环中的TGF-β1相结合，其结果是TGF-β1失去了和血管内皮细胞表面TGF-βRII相结合的能力，致使TGF-β1的信号传递到胞内的过程受阻，导致血管形成过程出现障碍，最终使血管的通透性增加［22］。（2）sEng可与TGF-β1结合，抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）中Thr495的去磷酸化的过程，使TGF-β1对内皮细胞的的信号转导过程发生障碍，并且使TGF-β1介导的内皮型一氧化氮合酶的活性受到影响，致使NO合成量减少，引起血管舒缩失调，血压升高，血栓形成的概率增加，使血管功能及内皮细胞在很大程度上受到损伤。（3）sEng通过阻断各种促血管生成因子如VEGF和PLGF的表达，从而使血管生成障碍及内皮细胞损伤，其作用机制与sFlt相似［23］。

7　不足及展望

多年以来，大量学者致力于研究妊娠高血压疾病的病因，也有了很多学说支持妊娠高血压疾病的发病过程，但是其确切病因及发病机制尚未阐明。研究其病因，归根结底是为了解决这一多年来危害人类健康的难题。目前临床上仍然以镇静、解痉、降压等对症处理为主，尽量延长孕周，以减少早产给新生儿带来的危害。然而处在妊娠高血压疾病中的胎儿处于一种缺血缺氧状态，在宫内同样会受到伤害。故研究出干预措施较为紧迫。我们可通过针对Endoglin、TGF-β靶向治疗来促进滋养细胞的正常浸润，改善血管内皮细胞炎症损害，使胎盘正常着床。另外，临床上可通过检测血清sEng水平更早的预测妊娠期高血压疾病的发生，有利于早发现、早治疗。这将为今后的研究方向提供新思路。

1 董微.sEng、TGFβ与妊娠期高血压疾病发生的相关性研究.天津医科大学，2012.

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