癌胚抗原相关细胞黏附分子1与肿瘤

庄国涛 李晋虎 范益民

·专题笔谈·

癌胚抗原相关细胞黏附分子1与肿瘤

庄国涛 李晋虎 范益民

癌胚抗原相关细胞黏附分子1（CEACAM1）属于癌胚抗原超家族成员之一，与肿瘤的新生血管、淋巴管生成，肿瘤细胞的增殖、凋亡等多种生物学过程密切相关；此外还可作为多种恶性肿瘤诊断和预后的生物学标志物；近年来又有研究发现CEACAM1可以通过负性免疫调节来抑制机体的抗肿瘤免疫能力，从而导致肿瘤逃避免疫监视和免疫杀伤。本文将对CEACAM1在肿瘤发生发展中发挥的作用做一综述。

癌胚抗原相关细胞黏附分子1； 肿瘤； 血管生成； 免疫治疗

癌胚抗原相关细胞黏附分子 1(carcinoembryonic antigenrelated cell adhesion molecule 1，CEACAM1)是一种跨膜糖蛋白，属于癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)家族及免疫超蛋白家族黏附分子之一，最初由Ocklind和Obrink在研究木瓜蛋白酶不溶性质膜成分对细胞膜表面蛋白抗体细胞聚集抑制功能中和作用时发现[1]。CEACAM1在上皮细胞、内皮细胞、粒细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞中均广泛表达[2]。随着对CEACAM1进一步的研究发现其在肿瘤的发生与发展过程中起重要作用，它不仅可以参与肿瘤血管、淋巴管的生成，调节肿瘤细胞增殖、凋亡、分化及侵袭迁移等恶性生物学行为，还可通过调控T细胞的功能，促使肿瘤细胞逃避免疫杀伤[3]。因此，了解CEACAM1分子在肿瘤中的作用，揭示它参与肿瘤发生发展的机制，可为进一步探索其作为新的肿瘤治疗靶点的可能性提供理论依据。本文中将重点对CEACAM1参与肿瘤发生发展的机制进行综述。

一、CEACAM1简介

CEACAM1基因是癌胚抗原基因家族中最保守的基因，其单拷贝基因位于人类染色体19q13.2。人CEACAM1的氨基端位于细胞膜外，由IgV样结构域或随后的0-6个串联的IgC2样结构域构成，CEACAM1通过跨膜区锚定在膜上，膜内具有长短(L/S)两种胞质尾区[4]。人CEACAM1基因由9个外显子组成，通过选择性剪接产生长短两种不同的亚型(CEACAM1-L、CEACAM1-S)，前者包含第7、8个外显子，后者仅含第9个外显子(TGA-S)，用于编码短胞质尾区[5]。由于此两种亚型的结构差别，所以具有不同的生物学功能，CEACAM1-L胞内段含有两个免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitormotif，ITIM)，可通过磷酸化参与细胞内信号转导从而发挥抑制下游信号的作用；而CEACAM1-S则无此基序，但含有结合钙调蛋白、原肌球蛋白和肌动蛋白的结构域，对细胞骨架有调节作用[6]。

二、CEACAM1在肿瘤中的表达及调控肿瘤的机制

1.CEACAM1在肿瘤中的表达：CEACAM1在不同肿瘤中的表达和功能不尽相同。研究发现CEACAM1在肝癌[7]、前列腺癌[8]、乳腺癌[9]、结肠癌[10]、膀胱癌[11]等多种恶性肿瘤中表达明显下调，认为CEACAM1表达下调或缺失减弱了对肿瘤抑制作用，从而导致肿瘤的发生与发展。而近几年的研究显示，CEACAM1在一些肿瘤中表达上调并发挥促癌的作用。在恶性黑色素瘤中，CEACAM1可以增强肿瘤细胞的侵袭能力，促进肿瘤的转移与疾病恶化[12,13]。CEACAM1在胰腺癌中表达水平与肿瘤的恶性程度呈正相关[14]。在人脑胶质瘤中CEACAM1的表达高于正常脑组织，siRNA沉默CEACAM1基因能显著抑制胶质瘤细胞的体外迁移及侵袭能力[15]。此外有证据显示，CEACAM1在肿瘤细胞中有细胞膜型和细胞浆型2种表达方式，并且具有不同的功能，研究发现在原发性肝癌中细胞浆型的CEACAM1与肿瘤的恶性特征相关，同时表达细胞浆型的患者3年无复发生存率明显低于表达细胞膜型的患者[16]。不同结构的CEACAM1作用也不相同，在肝癌中CEACAM1-4L可以促进PLC/PRF/5肝癌细胞的侵袭，而CEACAM1-4S却起到相应的抑制作用[17]。在胃癌的研究中，人们还发现CEACAM1的表达模式与肿瘤的组织学分型有关，在肠型胃癌中CEACAM1主要呈细胞膜型表达，在弥漫型胃癌中CEACAM1主要呈细胞浆型表达[18,19]。

2.CEACAM1调控肿瘤的血管生成：众所周知，肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成，而肿瘤新生血管的形成受到多种细胞因子的调控，表达在人体微血管内皮细胞上的CEACAM1可以刺激依赖血管内皮生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子生成血管的活性[20]。Horst等人通过小鼠模型验证了内皮细胞上CEACAM1可以调节血管重建，而CEACAM1的缺失导致基质胶阻塞实验或后肢缺血模型中新生毛细管建立的失败[21]。CEACAM1在内皮细胞的另一个作用是控制血管的完整性和渗透性；实验表明，基底血管的渗透性在没有CEACAM1存在的内皮细胞得到增强，这可能由于蛋白激酶B(AKT)和内皮细胞一氧化氮合酶的活性增强导致一氧化氮的产生增多所致[22]。CEACAM1除了在内皮细胞膜上表达调控血管的生成和功能外，其在肿瘤的发生发展过程中也扮演着重要的角色。例如，通过转基因敲除CEACAM1的小鼠模型其乳腺中过表达大T抗原(WAP-T)，不仅导致血管破裂和生长杂乱，而且细胞外基质组织中富含激活的基质金属蛋白酶 (MMP9)表达阳性的白细胞和基质细胞[23]，同时CEACAM1敲除并表达大T抗原的小鼠与对照组相比肺转移的危险性显著增加。

过去几年中，有许多重要研究发现成熟及未成熟的骨髓细胞表达的CEACAM1通过调控血管生成从而与肿瘤及其远处转移密切相关。进一步研究发现，CD11 b+的骨髓细胞高表达CEACAM1，且与血管生成有关[24]。除了VEGF途径依赖的血管生成，CEACAM1还可以调控Bv8(prokineticin2)依赖的血管生成途径[25]。骨髓源抑制细胞 (MDSC)可以通过GCSFR调控的信号通路，可以对Bv8的生成产生重要影响。荷载B16F10黑色素瘤的CEACAM1缺陷小鼠，瘤体内浸润MDSC，可以促进肿瘤的增殖和新生血管生成。相比对照组，通过特异性单克隆抗体治疗包括MDSC细胞，Bv8促血管因子，G-CSFR信号通路，以及CEACAM1等有关表型的蛋白后，可以逆转以上因素导致的瘤内浸润，增殖，和血管生成等恶性表型。在乳腺癌中CEACAM1可使肿瘤相关巨噬细胞抑制GCSF因子的产生，从而抑制初始乳腺癌的建立和血管生成[26]。在不同的转移性试验中，无论是注射高转移性的MC38结直肠癌 (CRC)细胞还是注射B16F10黑色素瘤细胞于CEACAM1缺陷的小鼠，结果都可显著降低肝或肺的转移风险[27]。然而有些研究证明CEACAM1对血管生成的作用是相反的；在前列腺癌和膀胱癌中通过转染整合并敲除在肿瘤上皮细胞和血管内皮细胞的CEACAM1，从而形成一个血管生成开关，结果发现下调肿瘤上皮细胞的CEACAM1表达可诱导血管生成和上调血管内皮细胞的CEACAM1表达可抑制血管生成[28,29]。

3.CEACAM1作为肿瘤的生物标志物：除了膜结合亚型，目前至少有三种人类CEACAM1的分泌亚型(sCEACAM1)被鉴定出来。表达sCEACAM1亚型的黑色素瘤似乎不是裂解产物，但需要蛋白质合成和完整的膜泡运输，在正常人的血清，胆汁，唾液和精液中发现115-kDa分泌蛋白，这些蛋白含量在阻塞性黄疸的病人升高。sCEACAM1在人类母乳的部分脂质中也有发现[30]，尽管sCEACAM1可以阻止细胞间同种抗原的粘附[31]，而且在管腔样乳腺癌和前列腺癌中起抑制作用[32,33]，但其功能仍未完全了解。在活动期的黑色素瘤患者中，血清中CEACAM1水平显著高于没有明显疾病正常人上限值107 ng/ml，而且高水平的sCEACAM1患者往往愈后较差[34]，同样发现血清中sCEACAM1水平作为疾病标志物在胰腺癌，胰腺导管内瘤变3级和慢性胰腺炎中比CA19-9更具灵敏性和特异性[35]。此外，在膀胱移行上皮癌患者的尿液中sCEACAM1升高代表肿瘤更具侵袭性[11]。随着更好的抗CEACAM1单克隆抗体的应用和更多的不同肿瘤类型研究的开展，sCEACAM1作为疾病生物标志物将具有广阔的前景。

4.CEACAM1作为免疫检查点分子调控抗肿瘤免疫反应：免疫检查点分子是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受。肿瘤细胞与正常细胞相比具有许多遗传性以及表观遗传性改变，理论上可以提供足够数量的抗原，被免疫系统识别区分，进而引发抗肿瘤免疫反应。但是肿瘤相关的免疫抑制使得肿瘤抗原难以引发有效的抗肿瘤免疫。肿瘤细胞可以利用免疫检查点分子，抑制T细胞激活和增殖，导致其耗竭或无能，从而逃避免疫杀伤[36]。研究发现，CEACAM1属于免疫检查点分子的重要成员，可与酪氨酸磷酸酶SHP-1结合，而且可通过抑制性信号通路，参与T细胞的激活与抑制。最近一段时间，肿瘤免疫疗法取得了很多重要进展。目前已经有CTLA-4和PD-1的单克隆抗体用于治疗转移性黑色素瘤患者，而且联合这两种单克隆抗体治疗黑色素瘤、肾细胞癌及非小细胞肿瘤的临床试验进展顺利，结果显示，联合治疗组的患者较对照组生存期延长[37]。最新的研究发现[38]，CEACAM1还是另一种重要的免疫检查点分子T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(Tim-3)的异源性配体，它的存在与否决定了Tim-3在机体免疫功能中如何发挥作用，过表达CEACAM1可以促进Tim-3通过抑制T细胞的增殖与激活来发挥负性免疫调节的作用，从而促进肿瘤逃避免疫杀伤，最终导致肿瘤的发生发展。

三、问题与展望

CEACAM1在多种恶性肿瘤中异常表达，与肿瘤的发生、发展关系密切，其在不同肿瘤中表达和作用也不尽相同，即其具有空间特异性。在某些肿瘤中可以抑制肿瘤细胞的增殖，发挥抑癌基因的作用，但在另一些肿瘤中它可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭与迁移，并与肿瘤的恶性程度呈正相关，发挥着促癌的作用，此外不同亚型的CEACAM1在肿瘤中的作用亦不相同，但是其具体作用机制仍需进一步研究证实。肿瘤的免疫治疗是最新研究的热点，因其不仅提供了一种高度特异性、毒副反应小的治疗策略，而且其具有免疫记忆功能，目前虽然一些免疫检查点分子的抑制剂以及肿瘤疫苗的开发为肿瘤免疫治疗指引了新的方向，但是肿瘤免疫治疗领域研发的的核心仍在于特异性更高的治疗靶点的发现及应用。相信随着肿瘤免疫学和分子生物学的飞速发展，作为免疫检查点分子及Tim-3异源性配体的CEACAM1，将会为恶性肿瘤的免疫治疗开辟一条新的途径。

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Carcinoembryonic antigenrelated cell adhesion molecule 1 and tumor

Zhuang Guotao,Li Jinhu, Fan Yimin*. Department of Neurosuegery,The First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

Fan Yimin,Email:fanyimin5678@126.com

Carcinoembryonic antigenrelated cell adhesion molecule 1(CEACAM1)is one of members of the carcinoembryonic antigen superfamily,and it is closely related with angiogenesis and lymphangion genesis of tumor,tumor cell proliferation,apoptosis,and other biological processes;in addition CEACAM1 also could be used as a biological marker of diagnosis and prognosis of multiple malignant tumor;recently,researches has found that CEACAM1 could negatively regulate immunity to suppress the anti-tumor immunocompetence,lead to tumor escapes immune surveillance and immune killing.This review summarizes the function of CEACAM1 in tumor progress.

CEACAM1;Tumor;Angiogenesis;Immunotherapy

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.05.012

030001太原，山西医科大学第一医院神经外科

范益民，Email：fanyimin5678@126.com