阿维A治疗皮肤病的研究进展

2015-01-21张大维综述审校成都市第二人民医院皮肤性病科四川成都610017

中国美容医学 2015年4期

张大维　综述，吴　波　审校（成都市第二人民医院皮肤性病科四川成都610017）

阿维A治疗皮肤病的研究进展

张大维综述，吴波审校
（成都市第二人民医院皮肤性病科四川成都610017）

阿维A是第二代维甲酸的代表药物，其活性成分为依曲替酸，生物利用度高，半衰期短（33～96h），无体内蓄积作用。阿维A是美国FDA批准的治疗银屑病的一线用药，其缓解期相对较长，停药不易发生反跳，再次给药仍然有效。除了银屑病，近年来阿维A在其他红斑鳞屑性皮肤病、角化性皮肤病、病毒感染性皮肤病、肿瘤性皮肤病等方面都显示出了良好的应用价值，本文就近年来阿维A在皮肤病治疗中的应用做一综述。

1　红斑鳞屑性皮肤病

1.1银屑病

银屑病是经典皮肤病之一，为慢性复发性炎症性多基因疾病。好发于青壮年，病程长，反复发作，对患者身心造成很大的影响。临床上通常分为四型：寻常型、脓疱型、红皮病型及关节病型。治疗银屑病的方法很多，其中内用药物主要有阿维A、甲氨蝶呤、环孢素A、骁悉，以及部分中成药，如复方清黛胶囊、郁金银屑片、雷公藤多甙、氨肽素等。近年来，阿维A在银屑病中的应用越来越广泛，尤其是脓疱型银屑病更是作为首选，在红皮病型、寻常型中，也显示出较好的疗效。

阿维A是美国FDA批准的用于系统治疗银屑病的三大一线药物之一，和其他抗银药物相比，其缓解期相对较长，停药不易发生反跳，再次给药仍然有效。Lassus等在385例泛发性脓疱性银屑病的研究中发现，维甲酸治疗的有效率为84%、MTX为76%、环孢素为71%，维甲酸成为首选[1]。郭静等[2]用阿维A治疗14例脓疱型银屑病、6例红皮病型银屑病6周，有效率分别达到92.9%、83.3%。王爱民等[3]用阿维A治疗14例泛发性寻常型银屑病、26例脓疱型银屑病、10例红皮病型银屑病8周，有效率分别达到85.7%、92.3%、80.0%。由此可见除了关节病型效果稍差，其余几型都有很好的疗效，尤其是脓疱型，有效率达到90%以上。另外阿维A没有免疫抑制作用，因此是唯一可以用于治疗同时合并HIV感染或者免疫抑制的银屑病患者[4]。除了单独使用，阿维A可以和其他治疗方法及药物联用，如：阿维A联合光疗、联合水疗、联合免疫抑制剂、联合各种外用制剂等。联合用药常常比单一用药有更好的效果。

1.2毛发红糠疹

毛发红糠疹是一种慢性鳞屑性炎症性皮肤病。病因尚不明。通常分为五型：典型成人型、非典型成人型、典型少年型、非典型少年型、少年局限型。可发生于1个月到80岁以上的任何年龄，但以青春期发病为多，两性发病男多于女。临床上以毛囊角化性丘疹、掌跖角化等为典型皮疹。严重病例可发展为红皮病。本病没有特效疗法，近年有阿维A治疗本病获得满意疗效的报道，吴江等[5]用阿维A治疗12例毛发红糠疹患者6周，有效率达到58%，治疗12周后有效率达到75%，治疗24周后有效率达到83%，大多数患者服药2周后皮疹明显好转，症状显著改善。

1.3扁平苔藓

扁平苔藓为一种原因不明的慢性或亚急性炎症性皮肤病，皮损为紫红色多角形扁平丘疹，常有口腔黏膜损害，伴不同程度瘙痒。本病的传统治疗方法是皮质类固醇。但近年来不断见到阿维A治疗扁平苔藓的报道，阿维A能抑制表皮角化过度，使萎缩或角化过度的上皮细胞恢复正常。Laurberg等[6]报道，通过随机对照研究，30mg/d阿维A治疗严重扁平苔藓有效率为64%，而安慰剂对照组只有13%。因为其调节角化的作用，阿维A同样可用于肥厚性的扁平苔藓。Jaime等[7]报道了1例掌跖高度增生的肥厚性扁平苔藓，通过9个月阿维A的治疗，获得了很好疗效。安国芝等[8]用阿维A治疗10例扁平苔藓4周，有效率为60%。张华等[9]用阿维A与得宝松联合治疗甲扁平苔藓3个月，有效率达90%，明显高于对照组的70%，差异有统计学意义。

2　角化性皮肤病

2.1鱼鳞病

鱼鳞病为皮肤科常见病，临床上分为寻常型鱼鳞病、板层状鱼鳞病、表皮松解型角化过度鱼鳞病、局限性线状鱼鳞病、获得性鱼鳞病等[10]。轻症者只需加强保湿，无需特别治疗，重症者在维甲酸问世之前无有效的治疗方法。根据临床研究发现，阿维A对严重类型的鱼鳞病是有效的，不管是儿童还是成人[11-12]。这些疾病包括板层状鱼鳞病、X连锁鱼鳞病、大疱性鱼鳞病、Sjogren-Larsson综合征。在这些研究里面大部分的患者通过阿维A治疗后都获得明显改善[13]。张锡宝等[14]用阿维A成功治疗1例表皮松解性角化过度型鱼鳞病，共治疗5个月，除双手掌外，基本有正常皮肤外观，彻底改善其生活治疗，随访1年，未见复发。

2.2毛囊角化病

毛囊角化病是一种少见的以表皮细胞角化不良为基本病理变化的慢性角化性皮肤病。本病为一种常染色体不规则显性遗传性皮肤病。皮损好发于皮脂溢出部位，最早皮损的常见部位是耳后。为细小、坚实、正常肤色的小丘疹，不久后即有油腻性、灰棕色、黑色的痂壳覆盖，多汗部位可有渗出及异味[10。

既往多用维生素A来治疗本病，虽然有效，但有效剂量接近中毒剂量，故目前逐渐被更加安全有效的阿维A所取代。张磊等[15]用阿维A成功治疗1例29岁的女性毛囊角化病患者，随访1年未见复发。赵庆利等[16]用阿维A分别治疗17岁、34岁两例女性患者，均获得满意疗效，随访未见复发。

2.3其他角化性皮肤病

对于掌跖角化病、残毁性皮肤角化病综合征、角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、遗传性点状掌跖角化病、表皮松解角化过度症、Papillon-Lefevre综合征，用阿维A治疗均取得了很好的疗效[17-19]。

3　病毒感染性皮肤病

大量报道证实阿维A对顽固性疣病有治疗作用，特别是一些特殊部位，如：头皮、甲周等[20-21]。

3.1扁平疣

扁平疣为人类乳头瘤病毒感染所致。主要侵犯青少年，为米粒至绿豆大小的扁平丘疹，表面光滑，质硬，浅褐色或正常肤色，圆形、椭圆形或多角形，可出现同形反应，一般无自觉正常。病程慢，可持续多年不愈，影响患者外观及身心健康。刘磊[22]用阿维A联合他扎罗丁治疗45例顽固性扁平疣4周，有效率达到91.11%。贾月琴[23]用阿维A联合转移因子治疗80例扁平疣8周，总有效率达到93.75%。

3.2尖锐湿疣

尖锐湿疣是人类乳头瘤病毒引起的增生性疾病。好发于青年人，主要通过性接触传播，也可通过间接物体传染。患者的性伴2/3会出现本病，潜伏期平均为2～3个月。本病与生殖器癌有一定关系，故日愈受到人们重视。本病的传统治疗方法主要是用激光、电离子等物理手段去除疣体后，再擦抗病毒的药物，或者用光动力治疗。文昌晖等[24]用二氧化碳激光联合阿维A治疗40例尿道口尖锐湿疣，其治愈率及复发率与对照组相比均有统计学意义。尤立平等[25]用阿维A联合X线放疗治疗阴茎巨大尖锐湿疣，治疗3个月，疣体基本消退。

4　皮肤肿瘤

阿维A通过使异常表皮正常化来发挥抗肿瘤作用。它也能抑制肿瘤细胞的血管发生，调整细胞的凋亡。维甲酸能够影响生长因子，间接下调原癌基因，提高细胞内神经酰胺的水平。这些改变减少细胞的增殖并抑制恶性肿瘤的发生[4]。

4.1鳞癌

皮肤鳞癌是起源于表皮或附属器角质形成细胞的一种恶性肿瘤。鳞癌与下列因素密切相关：紫外线照射、长期接触某些化学物质、癌前期皮肤病、某些慢性皮肤病、瘢痕、外伤、器官移植患者等。鳞癌易发生转移，尤其是沿淋巴管转移，故局部淋巴结常肿大。既往皮肤鳞癌常常采用手术切除，配合放疗、化疗。近年来，阿维A在抗鳞癌方面的作用逐渐受到重视。蔡绥勍等[26]曾报道阿维A对人表皮鳞状细胞癌A431细胞株生长及凋亡的影响，研究发现阿维A能抑制鳞状细胞A431细胞增殖，促进其凋亡，抑制作用具有浓度依赖性，且对肿瘤细胞的敏感性高于正常细胞。

4.2黑素瘤

恶性黑素瘤是一种高度恶性的肿瘤，多发生于皮肤，占皮肤恶性肿瘤的第三位。根据恶黑的发病方式、起源、病程与预后的不同，将恶黑分为原位恶黑和侵袭性恶黑。恶黑的转移扩散极为常见，常先发生淋巴管转移，以后发生局部淋巴结转移，血循环扩散发生较晚。目前治疗方法仍不理想，及早手术切除仍是争取治愈的最好方法。冉立伟等[27]研究了全反式维甲酸、阿维A、他扎罗丁对人黑素瘤细胞A375凋亡和Bax/Bcl-2蛋白表达的影响及意义。结果表明三代维甲酸均能不同程度地诱导人黑素细胞A375凋亡，使Bax表达上升，Bcl-2表达下调，其中以阿维A的作用最为显著。丁政云等[28]研究阿维A抑制鼠黑素瘤B16细胞的增殖作用，结果表明阿维A能不同程度降低B16细胞存活率，且随浓度的增加、时间的延长，细胞存活率逐渐降低。同时，丁政云等[29]把阿维A与沙利度胺进行了比较，发现单独应用阿维A和沙利度胺时，B16细胞对阿维A的敏感性更强。

4.3T细胞淋巴瘤

一项32例阿维A治疗皮肤T细胞淋巴瘤回顾性研究中，有效率达到59%，平均反应时间为28个月。5例患者接受间断性治疗，副作用轻微。阿维A对早期皮肤T细胞淋巴瘤有潜在的有效性，而且耐受性好。因此，对于皮肤T细胞淋巴瘤，不管是单一或者联合治疗，阿维A都是被认可的方案[30]。

5　其他皮肤病

除以上皮肤病外，阿维A还可应用于聚合性痤疮、疣状痣、汗孔角化症、毛发苔藓、皮肤垢着病、先天性大疱性表皮松解、蕈样肉芽肿、砷角化病、掌跖脓疱病、硬皮病、结节性痒疹、跖疣、疣状表皮发育不良、红斑角化病、日光性角化病、掌跖角化病、连续性肢端皮炎等疾病。

6　不良反应及对策

阿维A的不良反应除了大家熟知的“致畸”作用外，从高到低依次有[31]皮肤干燥、瘙痒、脱屑，唇炎口干，眼干结膜炎，血脂异常，肝功能异常，脱发，甲沟炎，肌肉痛、关节痛，头痛，中耳炎。另外，还有一些少见的不良反应，如：白细胞、血小板增多[32]，月经紊乱[33]，维A酸综合征[34]等。阿维A的不良反应虽然比较多，但只要严格筛选适应人群，积极预防及对症处理，随着剂量降低，其副作用相应减小，通常是可逆、可控的。另外，笔者研究发现[35]，不同的服药方法也会影响其不良反应的发生，午餐顿服不仅能够提高疗效，而且可以降低药物的副作用，值得临床推广。

7　展望

阿维A自从上市以来的10多年时间里，它在皮肤科领域的应用范围不断拓展，显示出了强大的生命力。但其应用的病种还有待进一步扩充，其相应的药理机制有待进一步阐明。另外，张大维等[36]从时间生物学角度研究了阿维A治疗寻常型银屑病，发现随中餐顿服不但疗效好，且副作用更小。然而阿维A起效后应该维持多长时间减量，怎么减，什么时间停药等时间生物学问题却有待进一步研究。其次就是阿维A的副作用问题，现在很多人谈“畸”色变，如何保证疗效的情况下尽量减少其副作用，特别是致畸问题，是目前研究的热点，要解决这一问题，首先要加快代谢，减少体内蓄积。只要解决了这些问题，笔者相信阿维A将会更好地服务于皮肤科临床，为广大患者解除病痛。

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