胃食管反流病微创治疗的研究进展

燕超 陈兵 汪忠镐，3

胃食管反流病( gastroesophageal reflux disease，GERD) 原指胃食管因过度接触( 或暴露) 于胃液而引起的胃食管反流和食管黏膜损伤的疾病，2006 年加拿大蒙托利尔全球专家共识将GERD 明确定义为胃内容物反流入食管，引起不适症状和( 或) 并发症的一种疾［1］。 随着对该疾病的研究，GERD 定义扩展为胃内容物反流至食管、口腔或肺等部位而引起的一种胃食管喉气管综合征［2］，，其症状的范围可以从简单的胃灼热、胸痛扩展到反流引起的持续咳嗽、哮喘［3］。GERD 在亚洲的发病率为 2.5% ～ 7.8%［4］，其中，合并咳嗽、哮喘为特征的食管外症状高达55.6%，严重的影响患者的生活质量，甚至危及生命［5-6］。目前 GERD 的食管外症候 群包括喉炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽、声音嘶哑、鼻后滴流和中耳炎等各种表现［7］。

通常认为，GERD 的发病机制为防御机制削弱和食管酸清除能力下降，主要原因为食管下括约肌压力 降低、一 过 性食管下括约肌松弛等。汪忠镐院士［8］根据大量基础及临床研究提出咽部食管的喷射机制，对 GERD 的食管外表现进行理论阐述，而除此以外是否存在神经反射机制或其他机制尚待进一步研究。目前 GERD 的主要治疗方式包括生活调理、药物治疗、内镜下治疗和手术治疗。以消化道内 GERD 为基础的质子泵 抑 制 剂 (PPI)为代表的药物治疗仍然是 GERD的主要治疗方式。虽然药物治疗能有效缓解症状，仍有部分患者不能完全控制症状或对药物疗效不满意，长期服用药物也会带来相关的副作用［9］。部分患者有明确的 GERD 消化道症状及或消化道外症状，但食管测酸并无明显异常，也 为单纯抑酸治疗带来思考。现临床内镜下治疗和 微 创手术治疗广泛开展，为难治性 GERD 和食管外症状的患者提供更多安全而有效的治疗方式。我们在这里进一步讨 论 近年来包括内镜和手术两种 GERD 的微创治疗方法的研究进展。

一、内镜下抗反流治疗

(一)内镜下射频消融治疗

射频消融治疗在 2000 年正式应用于临床治疗，根据食管下括约肌压力降低、食管下括约肌松弛的理论基础，主要通过将射频发生器发出的能量转化为热能作用在胃食管连接部位产生可控性或细微挛缩而发生作用。美国 Curon 公司生产的射频能量传递装置(Stretta 装置)曾经是应用最广泛的装置，国内由美顿公司开发出的射频治疗仪器在临床得到积极推广，取得不错的疗效。射频治疗的主要机制是减少一过性食管下括约肌松弛、增加食管下括约肌收缩力和可能对局部迷走神经的刺激作用［10-12］。虽然内镜下射频消融治疗能否改变酸暴露存在争议，但是多项研究证实射频手术能有效改善胃 食 管 反 流 的 症 状，减 少 PPI 类 药 物 使 用 率［13］。相似的结果在随机对照研究中也得到证实［11］。对于射频消融治疗长期疗效随访，Noar 等［14］完成对射频治疗患者的 10年前瞻性研究，超过 50% 的患者能有效控制症状并减少 PPI药物的使用率。而对于食管外症状，梁伟涛等［15］完成对伴有包括胸痛、咳嗽、哮喘等食管外症状的 5 年随访，结果显示患者呼吸道症状评分有明显改善，一多半患者(56.6% )甚至可以完全停用质子泵抑制剂。胃食管射频技术已发展为一项相对成熟的微创治疗方式，美国胃肠内镜外科医师协会(SAGES )推 荐 内 镜 下 治 疗 方 式 为 反 流 病 首 选 治 疗 方式的［16］。

(二)内镜下腔内折叠术

内镜下腔内折叠术是通过内镜的方法进行腔内缝合胃食管连接处的黏膜，从而收紧形成腔内的褶皱，通过改变胃贲门和 His 角的解剖结构形成抗反流屏障。目前腔内折叠包含多种方法，包括 Endocinch 腔内折叠术(C．R．Bard Inc)、应用折叠系统(Ethicon Endo-surgery)的内镜下全层折叠术及经口无切口折叠术 (TIF )包 括 Esophyx (Endogastric solutions)和 MUSE(Medigus)。

1．Endocinch:前期随机对照研究表明，Endocinch 缝合术与对照组比较安全而有效，在 3 个月短期的随访中，超过50% 患者降低了 PPI 类药物的使用率，改善胃食管反流相关症状和提高患者生活质量［17］。然而在另一项长达 4 年随访期研究中发现，胃食管反流患者受益于 Endocinch 内镜下治疗却逐渐下降，大约 50% 的患者最终选择了再次治疗，而且80% 的患者仍然需要 PPI 持续治疗［18］。Endocinch 内镜缝合治疗因其长期疗效有待加强，在临床中的应用变得越来越局限。

2．内镜下全层折叠术:是应用特殊的折叠系统在胃食管连接部进行透壁缝，至少在贲门进行一次折叠以增强反流屏障。Ethicon 全层折叠术于 2003 年获得 FDA 批准，后由于部分设备存在问题需行外科手术治疗而召回，改进后 2007年再次获得 FDA 批准。一项前瞻性短期随访研究显示内镜下全层折叠术能改善胃食管反流患者生活质量和 GERD 相关症状［19］。而在与腹腔镜胃底折叠术进行的随机对照研究中表明:尽管内镜下全层折叠术对食管括约肌压力改变不明显，但是能同样改善患者的生活质量和症状评分［20］。

3．TIF:应用特殊的腔内装置不经外科切口进行胃食管折叠，可减少一过性松弛发生频率、降低胃食管连接部的扩张程度，有效控制反流症状。在一项两年的随访研究中，该治疗方式能有效消除 60% 患者的食管裂孔疝和 55% 患者的食管炎。同时 79% 的患者症状得到缓解和减少 PPI 药物使用率［21］。在一项前瞻性研究中，经口无切口折叠术对食管外症状的治疗同样安全有效，可明显改善 63% 患者包括声音嘶哑，咳嗽等食管外反流的症状［22］。

(三)内镜下食管括约肌注射治疗

内镜下食管括约肌注射治疗是通过在食管远端注射不可吸收的生物材料形成局部的抗反流屏障以发挥作用。内镜下注射治疗代表性的产品为 Enteryx(Boston ScientificCorp，USA)和 Gatekeeper (Medtronic Inc．，USA )。 但 内 镜 注 射 治 疗GERD 的 疗 效 存 在 较 大 争 议 。 一 些 短 期 的 随 访 研 究 支 持Enteryx 注射治疗 为 安 全 有 效，改 善 PPI 药 物 的 使 用 率 和 症状评分［23-24］，但其他研究得出非同质性结论。在 一 项 关 于Gatekeeper 注射治疗的对照研究中，有 4 例患者出现了包括穿孔、肺部损伤、严重胸痛的并发症，且患者 6 个月的治疗后症状的随访无明显改善［25-26］。因此 FDA 在 2013 年因注射治疗存在死亡和损伤的风险要求召回该治疗手段。产品也因安全问题被公司从市场召回。目前内镜下食管括约肌注射治疗 GERD 具有不确定性，需要更多的临床研究去证实能否继续应用到 GERD 的治疗。

二、微创抗反流手术治疗

(一)腹腔镜胃底折叠术

胃底折叠术是将胃底包绕食管下段形成抗反流的活瓣来防止胃内容物反流的治疗方式，既可以利用传统外科手术完成，也可利用微创腔镜技术完成。腹腔镜技术因其具有创伤小、恢复快的特点在临床治疗得到迅速推广［27］，逐步取代了开放的胃底折叠手术治疗［28］。目前腹腔镜下胃底折叠术治疗包 括 全 胃 底 折 叠 术 (Nissen 手 术)、部 分 胃 底 折 叠 术(Toupet手术、Dor 手术、BelseyⅣ手术、Collis 手术)等。临床应用比较广泛的是 Nissen 手术和 Toupet手术。腹腔镜胃底折叠手术 效 果 明 确，治 疗 过 程 安 全，已 被 多 项 研 究 结 果 证实［29］。但是 Nissen 术后的患者容易发生吞咽困难的术后并发症。而 Toupet部分胃底折叠术是针对术后吞咽困难改进的手术术式。多数对比研究结果认为 Toupet 手术和 Nissen手术均能长期疗效明确，术后 5 ～ 10 年大部分患者仍能有效控制反流相关症状，但 Toupet 手术能否减少吞咽困难等术后并发症尚存在较大的争议［30-33］。胃底折叠手术常联合其他手术方式治疗 GERD，如高选择性迷走神经切断术等，可有效控制反流和胃灼热症状，减少 PPI 类药物使用，并且对控制包括咳嗽、喉部异物感等食管外症状也同样有效［34-36］。各种外科治疗技术的新发展逐渐应用到腹腔镜胃底折叠手术中，包括订制补 片 应 用［37］、无 气 腹 腹 腔镜 技术［38］和 机 器人治疗技术等［39］。

(二)磁性圈植入治疗

磁性圈植入治疗由磁芯钛珠构成的弹性圈植入患者的胃食管连接处胃以上的食管周围，通过磁珠之间的磁性吸引力加强食管括约肌的屏障功能。目前主要的产品为 LIN 反流治疗系统，2012 年由 FDA 批准应用。早期对磁性圈治疗3 个月的随访研究表明，该治疗手段能使高达 89% 的患者停用 PPI 药物，79% 的患者酸反流恢复正常［40］。随后多项研究也证实了磁性圈植入治疗的长期有效性，其中一项研究完成对磁性圈治疗长达 6 年的随访。但是有些患者因为治疗所致吞 咽 困 难 不 得 不 行 磁 性 圈 取 出 术［41-43］。Warren 等［44］对 Nissen 胃底折叠术和磁圈植入治疗的疗效和安全性的比较显示，虽然 PPI 药物停药率低于胃底折叠手术，仍能有效的改善患者的症状和生活质量评分。

(三)食管下括约肌电刺激治疗

食管下括约肌电刺激治疗是一种新型的微创抗反流治疗方式，使用功能性电刺激作用于食管下括约肌达到恢复食管功能的目的，从而减少胃食管反流的相关症状。目前应用比较广泛的产品为 EndoStim 系统，已得到 FDA 的批准应用到临床。早期的一项 6 个月随访研究中，电刺激治疗能安全有 效 的 改 善 反 流 症 状 ，pH 暴 露 程 度 和 PPI 类 药 物 使 用率［45］。随后该组研究人员对电刺激治疗的患者进行更长期的临床疗效的随访，证实食管下括约肌电刺激治疗在术后 3年仍能持续性改善反流症状，且同样能改善食管近端的酸暴露［46-48］。

(四)腹腔镜改道手术

临床胃癌和胰腺癌等恶性肿瘤发病率逐年增高，很多手术 需 要切 除 部 分 甚 至 全 部 胃 组 织 ，随 着 各 种 先 进 技 术 的 应用，这部分肿瘤患者术后 5 年生存率明显改善，但 是 因胃切除或食管吻合术后反流等各种并发症反复困扰着部分患者，严重影响患者生存质量。研究显示，碱性反流在近端胃切除的患者甚至达到 10% ～ 30%［49］。腹腔镜胃底折叠术虽能有效改善难治性 GERD 和合并食管裂孔疝的反流患者的症状，但是对于胃癌和胰腺癌等手术引起胃底缺失的反流病患者，难以进行常规的腹腔镜胃底折叠术控制反流症状。部分研究表明，在胃切除术后的肠道重 建 手术中，Billroth Ⅱ重 建 +布 朗 吻合 和 使 用 Roux-en-Y 重 建 均 能 减 少 术 后 反 流 并 发 症发生率［50-51］。相关 研 究 的 随 访 也 证 实，腹 腔 镜 下 改 道 手 术能明显改善患者反流症状，为这类患者提供有效的治疗方式选择。

综上所述，胃食管反流的微创治 疗 方式种类 较 多，各种治疗方式各有其优势和局限性。对于常合并食管裂 孔 疝的GERD 患者，尤其食 管 裂 孔 疝 较 大 的 患 者，应 该 首 先 选 择 腹腔镜胃底折叠手术治疗。在内镜下的治疗方式中，射频消融在临床持续疗效和食管外症状的治疗证据更明确。各种微创治疗 GERD 的技术也在不断的改进中，希望能突破自身的局限性，同时也代表着 GERD 治疗的未来。

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