尿酸与心血管疾病

2015-01-21王滟

中西医结合心血管病杂志(电子版) 2015年24期

关键词：痛风性嘌呤高血压病

王滟

（卫生部北京医院内分泌科，北京　100730）

・专家笔谈・

尿酸与心血管疾病

王滟

（卫生部北京医院内分泌科，北京100730）

尿酸；心血管疾病

痛风是一种古老的疾病，早在2千多年前，古希腊著名的医学家希波克拉底就对痛风的临床特点进行描述记载，中医古籍对痛风也有详细论述。但是，痛风又是现代病，至今仍然危害着人类健康。

痛风属于嘌呤代谢障碍引起的全身性代谢性疾病，疼痛性关节炎是其特征性表现，，痛风不仅仅是“脚疼”，高尿酸血症既是痛风的生化特征，也是痛风的一种临床类型或者是疾病的不同阶段。长期嘌呤代谢异常和/或尿酸排泄障碍引起高尿酸血症，累及人体多个器官及系统，导致或加重心血管病、尿酸性泌尿系结石、肾脏病、痛风性关节炎等，严重影响患者健康，重症可以危及生命。也就是说，痛风既是许多疾病的一个表现，也可以由某些疾病引发，临床表现复杂多样。

1　尿酸代谢及生理功能

1.1尿酸代谢

脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）是重要的遗传物质，嘌呤是核酸重要组成物质，人体内的嘌呤组成主要有腺嘌呤和鸟嘌呤，另外还有少量的黄嘌呤及次黄嘌呤。无论是动物还是植物，核酸作为遗传物质，也需要新陈代谢，经过各种复杂代谢过程，大分子物质转变为小分子物质，嘌呤分解代谢为尿酸，人类不同于某些动物，由于缺乏尿酸酶，很难将尿酸继续分解代谢，目前认为尿酸在人体内是嘌呤代谢的终产物，尿酸最终经过肾脏和消化道排出体外。

人体内的嘌呤来自两个方面，少量是从外源食物中摄取的，另一个重要来源是人体内合成的。嘌呤存在于核酸中，无论是动物还是植物都含有丰富的核酸，也就是含有丰富的嘌呤，但是，食物来源的核酸很少能被人体吸收利用，大多经过代谢转变为尿酸才能吸收进入人体，最终经过肾脏排出体外，所以说，人体从食物中吸收的是极少量的嘌呤和大量的尿酸。体内生理代谢利用的嘌呤主要是由人体细胞自主合成的嘌呤核苷酸，人体嘌呤核苷酸的合成代谢有两条通路，一条是长通路即从头合成，另一条是短通路就是补救合成，两种合成的途径、场所不同，所利用的原料、酶类及能量也不同，但是，具有同等重要的生理意义。

人体内的尿酸来自两个方面，一方面是从外源食物中摄取，另一方面是人体内富含嘌呤物质的核酸经过分解代谢形成。内源性和外源性的尿酸全部来自嘌呤代谢，并共同组成血尿酸，其中内源性的尿酸是人体尿酸的主要来源。

1.2尿酸的生理功能

血尿酸的生理功能目前尚未完全搞清楚，研究认为，适当的血尿酸水平对人体具有广泛的生理功能：神经系统发育、防止直立性低血压、增加体内抗感染、抗氧化的能力、维护眼睛视网膜的功能、防止血管内皮细胞过氧化等具有重要的作用，可能参与抗癌、抗衰老、平衡免疫等过程。近年来，随着生活方式的转变，痛风和高尿酸血症的患病呈增加趋势，过高的血尿酸已经成为健康问题，从尿酸作用机理上看，尿酸对人体似乎是一把双刃剑。

2　高尿酸血症的诊断标准

痛风和血尿酸水平有明显的性别、年龄特征，不同人群高尿酸血症诊断标准不同。高尿酸血症是指男性血尿酸＞420 μmol/L（7 mg/dL），女性血尿酸＞360 μmol/L（6 mg/dL）。血尿酸水平还存在种族和地域的差别。血清尿酸水平与心血管疾病之间缺少明确的界值，与血清尿酸238 μmol/L（4 mg/dL）的人群相比，血尿酸处于正常高限值310～360 μmol/L（5.2～6 mg/dL）心血管疾病的患病率已经开始升高。

另外，根据血尿酸升高的程度，将高尿酸血症分为，轻度升高：417～536 μmol/L（7～9 mg/dL）；中度升高：536～655 μmol/L（9～11 mg/dL）；重度升高：＞655.0 μmol/L（11 mg/dL）。血尿酸浓度与痛风的发病率及病情的严重程度关系明确，但是，临床上要根据患者的具体病情综合分析，判断病情程度。

3　尿酸与心血管疾病相关

心血管疾病主要包括冠心病、心力衰竭、高血压病等。很早人们就观察到高尿酸血症与心血管疾病相关，尿酸的流行病学研究发现，高尿酸血症的患病与高血压病、肥胖、心血管疾病的患病具有相似的流行病学趋势，国内研究也发现，高尿酸血症与血脂异常、高血压病相关。高尿酸血症合并3种以上心血管疾病危险因素的比例明显高于血尿酸正常者。

近年来，很多临床研究证实，高尿酸血症与冠心病、高血压病、血脂异常症、心率紊乱、心衰等相关。左心室肥厚、颈动脉壁增厚等也与高尿酸血症相关。血尿酸水平与急性心肌梗塞、心衰的预后相关，对高尿酸血症实施干预，可以改善心血管疾病的预后。高尿酸血症与心血管疾病关系密切，但是，由于高尿酸血症往往与冠心病的其他高危因素在同一个体中集结存在，其究竟是与其他冠心病危险因素相互作用，还是冠心病的独立危险因素尚无定论。

4　高尿酸血症导致心血管疾病的机制

心血管疾病的病因非常复杂，近年来，尿酸对心血管系统的作用得到关注，高尿酸血症可能是心血管疾病的危险因素之一，甚至，血尿酸水平成为心血管疾病预后的预测因子之一。但是，很多研究还停留在临床观察和实验室阶段，其间的联系还需要更深入的研究才能揭示。

4.1代谢综合症

代谢综合症的概念让人们不再孤立认识内分泌代谢系统和心血管系统，代谢综合症的每一种疾病都是心血管疾病的独立危险因子，高尿酸血症是否为代谢综合症的组份需要进一步的研究揭示，但是，2型糖尿病患高尿酸血症的几率数倍于无糖尿病的人群是临床共识，胰岛素抵抗是高尿酸血症的重要原因，同时也是心血管疾病的原因之一。

4.2生活方式

高尿酸血症与高血压病、冠心病、血脂异常症、肥胖症等疾病具有相似的生活方式，高热量饮食、少运动、饮酒、肥胖、生活不规律等不良的生活方式是这些疾病共同的危险因素，并且疾病之间相互影响，因此，高尿酸血症常常与高血压病、冠心病、血脂异常症、糖尿病、肥胖症等疾病共患。内源性富含嘌呤物质的核酸代谢是体内尿酸的主要来源，并不是说外源性的尿酸就不重要，富含嘌呤的食物可以迅速提高血尿酸浓度，甚至诱发痛风关节炎急性发作，经常食用高嘌呤饮食是高尿酸血症的重要原因。

4.3高血压病

血尿酸具有升高血压、防止体位性低血压的作用，这一点在人类进化过程中起到非常重要的作用。但是，过高的血尿酸是高血压病的独立危险因素，高尿酸血症可能通过抑制NO形成、增加外周血管阻力、激活肾素-血管紧张素系统、损伤肾脏等机制，导致高血压病。约25%未经治疗的高血压患者以及超过75%恶性高血压患者均存在高尿酸血症，国外研究者曾报告青少年原发性高血压病患者中合并高尿酸血症者高达90%，对这部分患者给予黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇）降尿酸治疗，最终发现2/3的患者血压恢复正常。原发性高血压是多种心血管疾病的危险因素。

4.4血管内皮损伤

血管内皮功能在维持心血管系统稳态中起着关键作用，血管内皮功能障碍是动脉硬化发生的基础，适当的血尿酸水平具有抗氧化、保护血管内皮的功能，但是，这种保护功能的血尿酸范围比较窄，过高的血尿酸水平加重机体氧化应激反应、损伤内皮功能、促进动脉粥样硬化的进展，有专家认为，尿酸超过238.0 μmol/L（4.0 mg/dL），尿酸则从抗氧化作用转向促氧化作用，促进粥样斑块中脂蛋白的氧化等，而尿酸水平偏低可能会削弱其对机体的抗氧化保护作用。

4.5血管平滑肌细胞增生

生理情况下，血管平滑肌细胞并不增生或增生速度极慢。但是，在病理情况下，血管平滑肌细胞具有增生和分泌的功能，一些实验证实，尿酸可以促进血管平滑肌细胞增生，影响血管的舒张功能。

4.6炎症反应

动脉粥样硬化的形成是一种慢性炎症反应，炎症在动脉粥样硬化的发生机制中占有重要地位。尿酸盐结晶具有白细胞趋化并引起炎症的作用，炎症细胞粘附或穿透血管内皮细胞，产生和释放炎症因子，增加血管平滑肌细胞和内皮细胞的炎症反应，各种炎症因素通过不同的途径促进动脉粥样硬化形成和进展。

4.7激活血小板

冠状动脉内血栓形成是急性冠脉综合症的重要病因，尿酸具有激活血小板、促进血小板黏附聚集的功能，促进冠状动脉内血栓形成。4.8局部组织缺氧

正常生理状态时，三磷酸腺苷释放能量后，逐步代谢为尿酸。当组织处于缺血、缺氧状态，正常的代谢步骤被破坏，黄嘌呤氧化酶增加，尿酸生成增加，三磷酸腺苷不能释放能量，逐步降解为次黄嘌呤，再代谢为尿酸。缺氧组织内生成尿酸的物质增加，而升高的尿酸加重动脉硬化。

5　高尿酸血症治疗

临床上强调综合治疗高尿酸血症，避免食用高嘌呤饮食，减少外源性尿酸摄入；适当增加饮水量，以利于肾脏对尿酸的清除；改变不良的生活方式，低盐饮食、戒烟、限酒、适当运动、控制理想体重，积极治疗引起高尿酸血症的疾病、调整药物同样很重要。

5.1降尿酸治疗

积极治疗高尿酸血症，可以有效防止痛风性关节炎发作、泌尿系结石、痛风性肾病等，但是不适当的降尿酸治疗可以秀发转移性痛风发作。

（1）抑制尿酸形成药物：别嘌呤醇、非布索坦，抑制体内尿酸的形成，降低血尿酸水平。小剂量开始，逐渐增加剂量至血尿酸正常，观察副作用，如果发现异常及时停药并予以相应治疗。如果血尿酸重度升高，为防止转移性痛风发作，小剂量起始，并合用秋水仙碱或消炎止痛药。用药前检查HLAB*5801基因检测可以检出别嘌呤醇敏感人，该基因阳性发生别嘌呤醇超敏反应综合征的风险大，不宜使用该药物。

（2）促尿酸排泄药物：丙磺舒、苯溴马隆，抑制肾小管对尿酸重吸收，增加肾脏尿酸清除，并促进尿酸盐溶解等，降低血尿酸水平。注意肾小球滤过率＞50 ml/min，没有泌尿系结石，同时碱化尿液，监测肝功能。

（3）促进尿酸分解：拉布立酶、聚乙二醇尿酸酶，用于预防肿瘤溶解综合征及难治性痛风。

5.2碱化尿液

应用碱性药物适当纠正过酸的尿液，既减轻尿酸对肾小管的损伤，避免泌尿系结石的形成，可能有轻度降尿酸作用。

5.3抗痛风治疗

痛风性关节炎急性发作时，应积极控制炎症、缓解症状，症状稳定后，再治疗高尿酸血症，抗痛风治疗不能替代降尿酸治疗。

（1）秋水仙碱：秋水仙碱可以有效控制痛风性急性关节炎发作，副作用与剂量相关，肾功能不全者减量使用，全天不得超过6 mg，如果出现副作用应停药，并对症治疗。

（2）非甾体抗炎药：各种非甾体抗炎药均可缓解痛风性急性关节炎发作，肾功能不全者慎用。

（3）糖皮质激素：糖皮质激素可以有效缓解痛风性急性关节炎发作，较大剂量或长期用药导致激素性全身不良反应，停药后容易复发，建议只用于不能耐受秋水仙碱及非甾体抗炎药的患者。

5.4影响血尿酸的药物

（1）降低血尿酸的药物：氯沙坦、硝苯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、罗格列酮等。

（2）升高血尿酸的药物：袢利尿剂及噻嗪类利尿剂、阿司匹林、二甲双胍，部分抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗结核药等直接或间接抑制尿酸排泄，或促进尿酸合成而升高血尿酸。