慢性心力衰竭患者胰岛素抵抗的相关研究进展

综 述

慢性心力衰竭患者胰岛素抵抗的相关研究进展

心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血功能受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和（或）体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。其主要表现有呼吸困难、体力活动受限和体液潴留[1]。慢性心力衰竭（CHF）是一组以慢性炎症和神经内分泌紊乱为特征的临床综合征，是众多心血管疾病的终末期表现和最主要的死因，故CHF的机制已成为研究的热点。研究发现，尽管给予CHF患者规范化治疗可以改善其长期预后，但仍不能完全阻止CHF的进行性发展。近年来，国内外的研究显示，CHF患者普遍存在胰岛素抵抗（IR），而IR又可以加速CHF的进程[2]。CHF和IR之间的恶性循环会不断导致CHF恶化和IR加重。因此，阻断CHF和IR之间的相互作用有望成为CHF的治疗靶点。本文就近年来CHF患者IR的发生机制及两者关系的研究现状作一简要综述。

1 胰岛素抵抗

1.1 胰岛素与胰岛素受体 胰岛素（INS）是由胰岛B细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。INS是机体内唯一降低血糖的激素，同时可促进糖原、脂肪、蛋白质的合成。它是一种特殊的激素，不能直接发挥作用，必须和细胞上的INS受体紧密结合。

胰岛素受体（insulin receptor）是一个四聚体，由2个α亚基和2个β亚基通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞质膜的外侧，其上有INS的结合位点；两个β亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用，是一种特殊的蛋白，主要分布在肝脏、肌肉、脂肪、心肌等组织的细胞膜上，它对INS特别敏感，而且识别性极强。当INS与INS受体接触时，B链C端稳定性降低，B转角伸展，暴露的INS核与INS受体结合成INS-受体复合物后，才能产生生理效应[3,4]。INS与INS受体二聚体A亚基结合后，导致受体自身磷酸化，并导致受体细胞内C端空间构象的变化，激活INS受体底物等下游分子，最终引起生理效应。

1.2 IR的机制 INS降低血糖的主要生理机制包括抑制肝脏葡萄糖产生、刺激内脏组织如肝和胃肠道等对葡萄糖的摄取，以及促进外周组织如骨骼肌、脂肪等对葡萄糖的利用。IR是指INS作用的靶器官如肝脏、肌肉和脂肪组织等，对INS作用的敏感度降低，即正常剂量的INS所产生生物学效应低于正常水平的一种状态。其本质是INS分泌不足和（或）INS敏感度降低。

目前IR最热点的研究主要集中在其分子水平的研究上，也就是受体水平的IR。INS受体是一种特殊的蛋白，主要分布在肝脏、肌肉、脂肪、心肌等组织的细胞膜上，它对INS特别敏感，而且识别性极强。INS底物受体1（IRS-1）基因位于染色体2q36-37，具有高度的保守性，它是INS信息传递的重要介质。INS与INS受体结合后，首先使受体自身的酪氨酸被磷酸化，之后其底物蛋白IRS-1借其SH-2与INSR分子中含磷酸化Tyr的序列结合，在受体蛋白酪氨酸激酶（PTK）的作用下被磷酸化，由此启动磷酸化的级联反应并导致信号进一步转导[5]。IRS-1是广泛存在于INS敏感组织中的接头蛋白。IRS-1基因突变，可使IRS-1酪氨酸磷酸化减弱，而丝氨酸磷酸化增强，产生IR[6]。目前有研究发现，机体可在以下几种情况下发生IR：①INS与受体结合前，主要表现INS基因突变、内源性或外源性INS抗体的形成、INS拮抗激素过多等；②受体本身的问题，主要表现在受体数目降低、INS受体基因突变等；③受体后缺陷，主要表现在INS底物受体 1（IRS-1）基因突变、葡萄糖转运蛋白（Glut）的异常及细胞内葡萄糖磷酸化障碍等[7]。当机体发生IR时，其机体组成的各个器官及组织（肝脏、肌肉组织、脂肪组织、心肌细胞等）也可表现出IR[8]。因此，IR可使心肌病和心力衰竭的发病率增高[9]。

目前国内外评价IR的方法有很多种，有高INS正葡萄糖钳夹技术、扩展葡萄糖钳夹技术、空腹INS技术及稳态模型评估IR指数（HOMA-IR）、INS敏感性指数（IAI）、McAuley指数（Mffm/I）、葡萄糖耐量试验中血糖曲线下面积（AUCG）/胰岛素曲线下面积（AUCI）、Gutt胰岛素敏感性指数等公式及实验方法。目前高INS正常血糖钳夹技术是评估IR的金标准。该法由De Fronzo等[10]于1979年创立，它可以在INS-葡萄糖代谢平衡状态下精确测定组织对INS的敏感性。方法是:①建立静脉输液通道及采血通道。②钳夹实验：测定受试者基础血糖值，设为钳夹目标。钳夹实验开始，前10分钟内给予受试者1个INS负荷剂量，快速升高血浆INS水平以抑制体内肝糖输出和内源性INS的分泌。然后以某一固定速率持续输注，获得一个稳定的高浓度血浆INS水平。在此期间，每隔5分钟测定一次血糖值，根据De Fronzo经验公式调节葡萄糖输注率，维持血糖于目标水平，血糖趋于稳定状态时即钳夹形成。具体操作如下：通过输注INS使其血浆浓度接近100 mIU/L时，补充外源葡萄糖以维持正常血糖至4.48～5.04 mmol/L，若输注葡萄糖不到150 mg·m-2·min-1则为 IR。

2 慢性心力衰竭与IR的关系

2.1 慢性心力衰竭引起IR Swan等[11]研究发现，心衰患者存在IR，表现为血糖水平正常而空腹和糖负荷后高INS血症。Paolisso等[12]在应用血糖高胰岛素钳夹技术评价心衰患者INS敏感度的研究中发现，各种诱因的CHF患者均存在全身的IR，表现为CHF患者组在基础状态下与对照组有相似的血糖水平，但INS明显升高，在糖负荷后血糖与INS均显著高于对照组。近年来，越来越多的研究表明，CHF可引起IR。CHF引起IR的机制较为复杂，目前认为主要是：①肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，使小动脉收缩，减少骨骼肌血流灌注，促使糖异生，INS过度分泌，形成IR[13,14]。②交感神经-肾上腺系统的激活。CHF患者普遍存在交感神经兴奋，交感神经兴奋使儿茶酚胺分泌增加，在受体水平拮抗INS作用，使血糖利用减少，脂肪分解增加，游离脂肪酸水平增高，引起INS介导的糖利用障碍[15]。③细胞因子及神经内分泌激素的变化等。心衰时细胞因子白介素-6（IL-6）可诱导细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）蛋白、抑制脂联素等的表达，参与IR的发生[16,17]。此外，炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Leptin大量释放刺激INS分泌，导致血INS水平升高。TNF-α可降低脂肪细胞4型葡萄糖运载体GLUT4的mRNA与GLUT1蛋白，影响INS介导的糖摄取[18]，同时使组织脂肪分解增强导致血游离脂肪酸升高，干扰周围组织对葡萄糖的摄取和利用[19]。④有学者还认为，CHF时由于肝脏淤血、肝功能受损，严重者可以出现心源性肝硬化，因而极大减弱了INS在肝脏的灭活能力而发生高INS血症，可以诱导INS受体的降解，从而在受体水平引起IR[20]。因此，CHF可明显加重IR的发生发展。

2.2 IR加重心力衰竭 IR是机体组织对INS的敏感度下降及INS促进靶器官葡萄糖摄取和利用的作用减低而导致的一系列病理生理改变。IR时心肌对糖摄取减少，脂肪酸摄取增加，导致心肌的脂毒性增加，同时游离脂肪酸水平增高，引起INS介导的糖利用障碍，可加重IR[21]。INS参与调控心肌细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取和利用，当CHF患者机体处于IR状态时，葡萄糖作为心肌能量底物被转运和利用均受到限制，IR所引起的代谢异常将导致心肌能量供不应求，因此IR可以加重CHF的发生与发展。此外，机体长期高INS血症时，还会通过以下途径改变机体发生病理生理的变化：①高浓度INS激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统[22]；② 高INS血症可与内皮细胞膜上的受体结合,，激活酪氨酸激酶，刺激内皮素mRNA的转录、合成和分泌内皮素（ET-1）[23]；③促进内皮细胞纤溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）的产生[24]；④高INS引起内皮细胞前列环素（PGI-1）和C型利尿肽（CNP）的释放减少[25,26]。总之，高INS血症通过上述途径使得总外周阻力增加，加重心脏后负荷，可使水、钠重吸收增加而加重前负荷。

近年来也有研究证实，当机体处于IR时，心肌也会表现出明显的心肌IR[27]。主要表现为CHF患者的心肌对脂肪酸的摄取增加而对葡萄糖的摄取减少。CHF伴随左心室肥大、室壁增厚、左心室重量指数增加、心肌细胞凋亡，可发生舒张性心肌病[28]。细胞外纤维化及运动功能异常都会影响心脏的舒张和收缩功能[29]。心功能障碍致使心血管系统、外周及肝脏发生IR。钙离子通道受损、底物代谢方式改变、线粒体功能障碍、氧化应激、内质网应激及心肌与内皮细胞相互作用失调等都是加重心脏损伤的因素，最终导致钙离子调控障碍，心脏收缩功能下降，能量利用效率降低，心肌细胞凋亡，心脏纤维化形成[30,31]。IR可通过代谢和非代谢因素加速CHF的进展。近来有研究表明，CHF患者存在IR时，增强其胰岛素的敏感度、改善IR状态或合理使用增加胰岛素敏感度的药物，将有助于CHF的治疗[32,33]。

3 控制心衰患者的IR

3.1 生活方式干预 CHF患者的IR常表现为潜在的可逆性代谢紊乱，特别是心功能不全早期。生活方式干预，如减少碳水化合物摄取、少饮酒、多运动，可改善全身及组织局部的IR。这些措施可以控制IR过程中INS信号转导的多条通路，包括抑制TRIB3表达来克服TRIB3介导的IR[34]。

3.2 IR干预 动物实验证实，二甲双胍治疗糖耐量受损，除了改善肝源性及外周IR，还可以逆转心室功能障碍[35,36]。IR的心肌细胞中，二甲双胍促进葡萄糖转运子 1（GLUT－1）及葡萄糖转运子 4（GLUT－4）向胞浆转移，促进葡萄糖以AMPK方式摄取，通过减少Ca2＋内流来防止静息状态下高糖诱发的机体异常。二甲双胍增加脂肪酸氧化，又作用于糖代谢和AMPK活化过程，使糖代谢维持稳态[37,38]。

4 小结与展望

IR与CHF关系密切，与导致CHF的主要因素息息相关。临床上，两者常共存，但IR的出现会加剧CHF的进程[39]。心血管系统的IR同样受到系统性IR的调节。IR的各个信号传导系统主要在IRS-1环节汇合。除了糖毒性和脂毒性，神经内分泌失调、细胞因子紊乱及氧化应激等也是心脏局部IR和心功能受损的主要因素[40，41]。作用于RAAS和SNS系统的药物可以明显改善临床结局。而IR发生时，代谢通路、GLP－1信号转导、线粒体功能、内质网应激等也存在潜在紊乱，作用于这些方面的药物也可能起作用。因此，要更好地治疗CHF及IR，从抵抗机制上寻找新的治疗方法，前景广阔。

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The progress on the research of insulin resistance in patients with chronic heart failure

曾召平 王煜 戴海龙 胡阳 赖纪英 龙琼华 邓洁

慢性心力衰竭； 胰岛素抵抗； 细胞凋亡

Chronic heart failure； Insulin resistance； Cell apoptosis

云南省应用基础研究计划项目（项目编号：2013FZ239）

650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院老年医学科

邓洁，E-mail：123909830@qq.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．02．004

R541.6

A

1672-5301（2015）02-0110－04

2014-12-03）