急性胰腺炎液体治疗的争议与共识

徐贺 尚东

急性胰腺炎液体治疗的争议与共识

徐贺 尚东

急性胰腺炎(AP)是胰腺相关的炎症性疾病，临床过程多变。美国每年有超过200 000成年人因AP入院[1]，该病已成为胃肠道相关疾病入院的首因。近年来，随着我国居民生活水平的提高和生活方式的改变，AP发病率也随之升高。多数的AP患者经过短时间的治疗可痊愈。少数患者病程复杂，需要长期住院、接受有创治疗和精心护理，病死率高达5%～10%[2]。在这些患者中，早期的组织灌注不足是导致胰腺坏死和多器官功能障碍(MODS)的主要原因。因此，早期、积极、充分的液体治疗是改善患者预后的关键。2013年7月美国胃肠病协会颁布的新版AP治疗指南[3]中亦明确提出，对于没有心肺及肾脏基础疾病的患者，应积极予以大量补液(证据等级A级)。然而，对于液体复苏的规范化治疗，如液体选择、补液速度及总量、补液终点的评估等仍存在争议。本文结合相关文献报道及作者单位治疗经验对AP的液体治疗做简要阐述。

一、急性胰腺炎与胰腺微循环

1．胰腺的微循环：胰腺的血液供应主要来自腹主动脉分出的腹腔干和肠系膜上动脉。脾动脉从腹腔干分出，在经过胰腺上极时，发出许多分支贯穿胰头、胰体和胰尾。从胃十二指肠动脉和肠系膜上动脉分出的胰十二指肠上、下动脉分支则主要供应胰头及胰颈。这些血管侧支循环丰富，相互吻合，形成血管网，保证了胰腺充足的血液供应[4]。此外，机体可通过内分泌调节，作用于胰腺的各级血管，最低保证每分钟40 ml血液供应100 g组织[5]。

伴随各级胰管，走行于胰腺实质内的小叶间动脉是从直径较大的胰腺营养动脉中分出而来。这些小动脉直径大小各不相同，供应着胰岛细胞和腺泡细胞。胰岛细胞得到了绝大部分的血液供应，大约是腺泡细胞的20倍。与其他器官的终末小动脉相比，胰腺的毛细血管具有更高的渗透性，以满足胰腺内分泌激素、外分泌激素及其混合物弥散至血管。

每个小叶丛通过一支或多支小静脉回流至相应的小叶间静脉，小叶间静脉回流至相应的脾静脉或肠系膜上静脉，最后回流至门静脉系统。小叶间动脉及小叶间静脉形成庞大的血管丛，从而构成了胰腺的微循环[6]。

2．AP早期缺水机制：胰腺的微循环改变是AP的核心病理过程之一，包括低血容量、毛细血管通透性增加和血液高凝状态等。目前，AP的发病机制还不清楚，多数专家倾向于在酒精、胆汁或胰液反流等始动因素下，胰腺消化酶异常激活，对腺体自身及其周围组织产生自我消化作用。在始动因素的促进下，机体可产生和释放大量的炎性递质和血管活性因子，如TNF-α、组胺、缓激肽、IL-1、IL-6等[7-8]。粒细胞在这些因子的作用下活化，与内皮细胞一起向病灶趋化，吞噬异物和组织坏死碎片。多种炎性递质及细胞因子的级联反应导致更严重的炎症反应，毛细血管内皮损伤，通透性增加，进而引发毛细血管渗漏综合征(systemic capillary leak syndrome，SCLS)。血管内的大量液体渗漏到血管外，导致机体血容量减少和组织间隙水肿。

胰腺微循环改变明显加重了器官的缺血程度，导致胰腺坏死。在全身表现为血流动力学改变，低血容量、低血压甚至休克。同时，过量的炎症反应还加重了全身组织器官损害，引发多器官功能衰竭。此种微循环损害一旦发生便很难逆转，包括积极的液体治疗。此外，患者因大量呕吐、进食减少、液体摄入不足等都可致血容量不足，进而加重微循环损害。

二、液体选择

胰腺炎的液体治疗是该病治疗的重要组成部分。AP早期输液的目的在于充分灌注胰腺微循环，减少甚至杜绝胰腺坏死及可能发生的并发症。多项研究表明，积极有效的液体复苏可以减少并发症的发生及死亡[9-10]。在犬急性出血性胰腺炎模型中，平衡盐溶液能充分恢复血容量，支持组织灌注，并可预防过度的血液稀释造成的缺氧[11]。亦有其他的动物实验表明，高渗盐水对AP动物有益[12-13]，接受高渗盐水注射的实验组动物胰腺损伤显著减少。气管内给予高渗盐试验也被证明可以减轻AP动物肺部炎性细胞浸润。

在以人为试验对象的研究中，Du等[14]比较了单纯接受林格液、合用林格液及羟乙基淀粉的2组患者。后者在发病的2～7 d内，腹腔内压力明显小于前者。在一项前瞻性随机试验中，Wu等[15]发现应用林格液组较单纯应用生理盐水组C反应蛋白水平恢复更快。但在以上两个研究中，ICU转入率、胰腺坏死、胰腺感染、器官衰竭、住院时间和病死率之间的差异均无统计学意义。综上所述，AP补液可首选林格液等平衡盐溶液，辅以胶体，并注意其他营养物质及微量元素的补充。

三、输液速度及总量的选择

既往的研究表明，充分的液体治疗可以提升有效循环血量，提高生存率。Juvonen等[16]在以猪为研究对象的实验中发现，与对照组相比，胰腺炎组门静脉系统血流量减少；在给予液体复苏后，门静脉系统血容量明显提升。Knol等[17]在评估低灌注或高灌注对AP动物的影响时发现，低灌注组比高灌注组胰腺血流下降程度大，氧消耗也相对较多。Kerner等[18]用大鼠模型证实了胰腺微循环灌注在低血压时失效，在高灌注时复苏。

目前国内外多项研究支持在AP早期给予积极的液体治疗，他们将积极的液体治疗定义为在入院24 h内接受的输液总量大于入院72 h内输液总量的1/3。Gardner等[19]在2项回顾性研究中指出，积极的液体治疗可以减少患者发生器官衰竭的比率，提高生存率。Talukdar等[20]认为在胰腺炎早期予以充分的液体治疗可以维持血流动力学的稳定。Li等[21]从动物实验中证实大量的液体灌注可以减少血液中的炎症递质，进而延缓疾病进展。

尽管上述研究中AP患者可以从积极的液体治疗中获益，但仍有相关学者得出了相反的意见。瑞典学者Eckerwall等研究发现，在发病初的24 h内输液大于4 000 ml的重症AP患者，发生呼吸系统并发症的可能性增大(66%比53%，P<0.001)，转入ICU继续治疗的患者比率也较高[22]。我国学者的研究也得出了相类似的结论，激进的液体治疗可导致病死率上升[14-15]。Haydock等[23]对液体治疗相关研究进行了Meta分析，总计13项研究入组，9项研究讨论了输液速度及输液总量对于AP患者预后的影响。其中5项研究认为，大量的液体输注会增加患者病死率。

结合笔者单位的治疗经验，认为AP的液体复苏应遵循个体化，依据患者中心静脉压、脉率、血压、CT评分等指标区别对待。同时可根据CT胰周液体渗出的多少及腹腔积液的情况，综合判断输液总量。在补液的同时，应动态监测上述指标，及时修订治疗计划。

四、液体复苏的监测指标及终点

液体复苏的目的是为改善组织微循环，增加器官氧供，减少组织脏器功能损害。重度脓毒症及感染性休克治疗指南(surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock)制定的早期目标靶向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)从前负荷、有效灌注、组织耗氧等多方面反映了组织微循环情况，按照其目标可以有效改善微循环，因此可以遵循该指南指导临床液体治疗，其目标为心率80～110次/min、尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1、平均动脉压(MAP)≥65mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、中心静脉压(CVP)8～12 mmHg、血细胞比容(HCT)≥30%以及中心静脉血氧饱合度≥70%[24]。

体内液体积聚过多时可使组织及细胞供氧发生障碍，所以当达到EDGT目标后，应调整体液分布，通过提高血管内渗透压的方法使第三间隙液体回流至血管，再通过利尿剂或血滤等方法，将体内的多余水分排出。因存在SIRS即有毛细血管渗漏致液体潴留，亦有专家采用SIRS消失作为液体复苏的终点[25]，或者当SCLS改善，SIRS消失，终止复苏[26]。

AP早期的液体复苏是有效的治疗方式，正确积极的液体治疗可以改善胰腺的微循环障碍，增加组织供氧，进而延缓病情进展，改善预后。当然，在得益于液体治疗的同时，应看到仍然存在的问题，如晶体胶体选择、液体复苏总量及速度、复苏终点的判定及合并心肺疾病患者的液体治疗等等。我们仍需要高质量的大样本临床随机对照试验，得出何种液体、何种输液速度、何时液体复苏终止对AP最有益。

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(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.019

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2014-11-21)