大黄辅助治疗重症急性胰腺炎并发胃肠道功能障碍的作用机制

陈鹏 何文华 喻敏 吕农华

·综述与讲座·

大黄辅助治疗重症急性胰腺炎并发胃肠道功能障碍的作用机制

陈鹏 何文华 喻敏 吕农华

中医将急性胰腺炎(AP)归属于“胃脘痛”、“胃心痛”、“腹痛”等范畴。病机为肝脾气机郁滞，运化调畅失常，热湿之邪蕴结中焦，腑气不通等。重症急性胰腺炎(SAP)死亡率极高，可达36%～50%[1]，伴随并发症者80%的死亡与继发感染有关[2]，而肠道屏障功能(intestinal barrier function，IBF)受损引发的肠道细菌及内毒素易位是SAP患者发生继发感染的重要根源[3]。

SAP时肠道处于应激状态，而低灌注引起肠黏膜缺血、缺氧，产生大量氧自由基及各种炎症因子(如TNF-α、PLA、NO等)，导致肠黏膜结构破坏、细胞代谢障碍、再生终止、黏膜萎缩、肠系膜血管收缩，血流量减少、肠道通透性增加，严重者出现黏膜坏死、溃疡、绒毛坏死，最终造成肠黏膜不可逆的损伤[4-5]。由于肠道通透性增加，肠动力紊乱，肠黏膜屏障受损或衰竭，寄生于肠道内的细菌及内毒素越过肠黏膜屏障，大量侵入黏膜组织和肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其他远隔脏器或系统，肠道免疫功能障碍以及肠黏膜上皮细胞过度凋亡等因素导致肠屏障功能障碍，促使细菌和内毒素易位[6]，从而导致肠源性感染和肠源性内毒素血症[7]，并可诱发和加重全身炎症反应和多器官功能障碍[8]。有大量的研究表明[9]，肠源性感染在SAP胰腺坏死组织继发感染中居重要地位。因此，早期有效地改善胃肠功能，保护肠黏膜屏障功能对阻止SAP的发展，改善SAP的预后至关重要[10]。

中药大黄，始载于《神农本草经》，其性味苦寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，具泻下攻积、清热泻火、止血解毒、活血祛瘀等多种功效。在我国一直是SAP药物治疗的重要组成部分。本文将大黄辅助治疗SAP并发胃肠功能障碍的作用机制作一综述。

一、改善微循环及抗氧自由基

SAP中微循环障碍通常涉及血管收缩、局部缺血、血管通透性增加、缺血再灌注、白细胞粘附、血流动力学改变和淋巴回流障碍等变化[11]。在SAP的病程中存在着氧化应激现象，目前认为循环系统中氧自由基的来源主要有：(1)黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤过程中可产生大量的氧自由基；(2)体内大量激活的中性粒细胞分泌产生；(3)线粒体损伤累及呼吸链的腺泡细胞内NADPH氧化酶等。大量氧自由基的产生损伤了毛细血管内皮细胞，增加了血管的通透性，从而加重胰腺及肠道微循环障碍。此外，由氧自由基介导的再灌注损伤也是肠黏膜损伤的重要原因之一。大黄具有通里攻下、清热解毒和活血化瘀的作用，可促进肠道蠕动、降低肠壁通透性、清除氧自由基、抑制系统炎症反应及胰酶活性、诱导胰腺细胞凋亡、改善胰腺微循环障碍[12-13]。陈德昌等[14]的研究证实大黄对烫伤后大鼠小肠和肝脏内氧自由基有明显的清除作用。

二、抗炎作用

SAP损害的最初反应是细胞分子网的反应。体内各种细胞因子及炎性介质一经启动即可发生全身性的炎症级联反应，促进AP的发展。促炎性细胞因子主要有IL-18、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1等，抑炎性细胞因子有IL-10、转化性生长因子等，它们共同作用介导炎症的发展。SAP时由于促炎性细胞因子所产生的一系列连锁反应和放大效应可导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。AP恶化和持续坏死与病程早期促炎性细胞因子过度释放有关[15]。Li等[16]的动物实验证实大黄可以显著降低小鼠血液中IL-6、TNF-α等炎症因子。肖都等[17]的研究发现SAP患者人院时IL-18水平明显增高，而IL-15水平明显降低。经鼻空肠导管注入生大黄7 d后，IL-l5水平升高明显。其机制可能为通过下调IL-l8表达来促进IL -15释放，从而有效地控制SAP的全身炎症反应，有利于SAP患者肠道功能的恢复。此外，金晶等[18]的实验亦显示大黄可以抑制促炎因子的表达。

三、维持肠道菌群微生态平衡

人体肠道的微生物生态系统很复杂，菌群生物量很庞大，肠道内的正常菌群与人体始终保持着平衡状态，菌群之间也相互制约，维持相对的平衡。SAP时肠黏膜屏障遭到破坏，黏膜层固有水肿伴大量炎症细胞浸润，肠壁通透性增加，肠道菌群明显紊乱，表现为大肠杆菌数量明显增加，而双歧杆菌、乳酸杆菌数量明显减少。以大肠杆菌为主的条件致病菌大量定植于或穿透肠黏膜上皮，进一步加重了肠黏膜损伤，形成恶性循环并为肠道细菌易位提供便利[19-20]。大黄对许多革兰阳性和革兰阴性细菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌、单形类杆菌等均有一定的抑制作用。其主要的抗菌成分为大黄酸、大黄素和芦荟大黄素。李燕等[19]的研究证实，应用大黄治疗急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠后，肠黏膜病理损伤减轻，大肠杆菌减少，而双歧杆菌、乳酸杆菌增加，腹腔各脏器细菌易位率及血浆内毒素阳性率均降低，提示大黄对ANP大鼠肠黏膜屏障有保护作用，并可改善肠道内的菌群紊乱，减少细菌及内毒素的易位。

四、促进肠道黏液和免疫球蛋白分泌

正常肠屏障功能的维持除肠杯状细胞所分泌的黏液外还依赖于胃肠相关淋巴组织(gut-associated lymphatic tissue，GALT)产生的特异性的S-IgA。S-IgA是胃肠道和黏膜表面主要的免疫球蛋白，能够中和病毒、毒素等生物活性抗原。S-IgA还具有类似凝集素的功能，通过和细菌结合，阻止细菌对肠上皮的吸附，具有广泛的黏膜保护作用。S-IgA与肠道内的许多特殊的细胞，如肠黏膜固有层中弥散分布的巨噬细胞、NK细胞、T辅助细胞、B细胞、浆细胞和上皮内淋巴细胞等共同构成肠道的免疫屏障[21]。SAP患者的肠道处于应激状态，肠黏膜分泌的S-IgA相应减少，可导致肠道细菌的易位。郭力等[22]的实验表明大黄可促进小肠S-IgA和黏液的分泌，从而达到增强肠黏膜屏障的保护作用。

五、促进肠道蠕动

SAP时由于腹腔脏器供血减少，此时患者肠道的蠕动减慢，甚至出现肠道水肿、肠麻痹，临床上表现为胃潴留、大便不通、肠麻痹等胃肠道动力障碍[23]。大黄具有利胆、松弛胆管括约肌、恢复肠道功能的作用，从而使患者保持大便通畅，减少因肠道功能障碍或肠麻痹所致的腹胀和呕吐。陈幼祥等[24]发现38例患者中行早期导泻(48 h内)治疗的患者腹胀等腹部症状的缓解、肠鸣音恢复时间均明显短于非早期导泻治疗者，表明早期用大黄导泻治疗可以增加肠道蠕动，保持大便通畅，减少继发感染并发症的发生。

六、止血、解毒

部分SAP患者中会出现应激性溃疡等胃肠道出血的情况，一旦发生，会进一步加重胰腺炎病情。中药大黄可起到止血作用，其相关机制可能为缩短凝血时间，降低毛细血管通透性，改善血管脆性，促使血小板、纤维蛋白原增加，血管的收缩活性增加，进而促进血液凝固；另外，大黄能通过它的渗透效应促进组织间液向血管内转移，从而使血液稀释，血细胞比容和血黏度下降[25]。大黄的止血成分是大黄酚、大黄素甲醚、没食子酸等。内毒素的蓄积也是加重胃肠道功能障碍的重要原因。大黄可促进肠蠕动，改善肠壁和腹腔脏器血供，有利于黏膜的修复和正常代谢，维持肠道的屏障功能，并促进腐败物分解排出，缩小内毒素池。

中药大黄辅助治疗SAP合并胃肠道功能障碍为祖国医学所特有，并且在多年的临床研究及应用中证实其在预防及治疗胃肠道功能障碍方面具有显著的疗效。但是目前国内外对于中药大黄作用于SAP患者肠黏膜屏障的机制尚未完全明晰，尚需开展大样本研究。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.018

国家临床重点专科建设项目资助

330006 南昌，南昌大学第一附属医院消化内科

吕农华，Email: lunonghua@163.com

2015-01-04)