卒中一级预防指南：美国心脏协会/美国卒中协会致医疗专业者的声明（第十部分）

译者：徐胜媛，宋哲，王力锋，石瑩心，许保磊，毕齐

（接上期）

4.5 睡眠呼吸暂停

大约4%的成年美国人有睡眠呼吸暂停。睡眠呼吸暂停的诊断建立在呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）上的。该指数描述睡眠中呼吸事件的次数（即气流的减少与停止）。睡眠呼吸暂停目前被定义为每小时呼吸暂停低通气指数＞5。AHI的增加表示严重性的增加。

若干纵向研究已经确定睡眠呼吸暂停为一个卒中的独立危险因素。睡眠呼吸暂停与卒中风险相关关系的第一组前瞻性数据来自威斯康星睡眠队列研究。该队列研究纳入1 189例研究对象，长达4年。AHI＞20的研究对象的卒中风险增加30倍（OR3.09，95%CI0.74～12.81）。睡眠心脏健康研究对5 422例成年人的随访研究，纳入的研究对象均为40岁以上、无卒中史、有未治疗的睡眠呼吸暂停现象且中位发病时间为8.7年。与睡眠呼吸暂停相关未经调整的卒中风险，男性高于女性。每10年的缺血性卒中的OR男性为2.26（95%CI1.45～3.52），女性为1.65（95%CI1.45～3.52）。在调整年龄、体重指数、种族、吸烟、收缩压、是否服用降压药、糖尿病等因素后，发现睡眠呼吸暂停对男性与卒中风险相关，对女性无关。在男性中，缺血性卒中的风险随着睡眠呼吸暂停的严重性增加而增加：AHI 9.5～19.1，调整后OR为1.86（95%CI0.70～4.95）。该Meta分析同时还发现卒中风险增加与呼吸暂停低通气严重程度相关，AHI每10单位增加的OR为1.35。一项针对50例睡眠呼吸暂停现象的男性与15例超重男性的对照研究发现有中度至重度睡眠呼吸暂停患者磁共振成像上的静息性脑梗死较有轻微睡眠呼吸暂停患者更常见（25%vs7.7%vs6.7%，P＜0.05）。

尽管有其他治疗措施，目前针对睡眠呼吸暂停的主要治疗方案仍然是持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP），该治疗方案临床效果显著（如针对日间嗜睡）。尚无随机试验评估过CPAP在卒中一级预防方面的效果。已有的纵向队列数据表明，将接受与未接受CPAP治疗的睡眠呼吸暂停患者比较，在调整血管危险因素后，CPAP治疗与睡眠呼吸暂停患者的心脑血管疾病风险的减少显著相关。这项治疗方案对睡眠呼吸暂停最严重的患者作用显著。例如，一项针对264例健康对象，403例未接受治疗的睡眠呼吸暂停患者以及372例接受CPAP治疗长达10年的患者的研究，复合血管终点事件包括致死或非致死性卒中或心肌梗死或需要心脏干预的急性冠状动脉综合征，结果发现在这一队列中，严重的未接受治疗的睡眠呼吸暂停与血管事件风险增加3倍显著相关（心血管死亡调整OR2.87，95%CI1.17～7.51；为非致死性心脏事件OR3.17，95%CI1.12～7.52），但是接受治疗的睡眠呼吸暂停患者的血管事件风险与未接受治疗的轻微睡眠呼吸暂停患者以及健康人相似。在364例接受CPAP治疗的患者和85例未接受CPAP治疗的患者间展开的观察CPAP治疗对于心血管病的最终获益，结果发现接受CPAP治疗的患者调整的危险比（hazard ratio，HR）为0.34（95%CI0.20～0.58）。

尽管没有已发表的一级卒中预防的随机对照试验，几项随机对照试验与队列研究已经评估了CPAP疗法在卒中患者与短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者间的有效性[这些数据在美国心脏学会（American Heart Association，AHA）二级卒中预防中有详细阐述]。二级预防研究中随访时间最长的研究纳入卒中后伴发呼吸睡眠暂停的189例患者，随访7年，发现没有使用CPAP治疗的患者卒中复发率高于CPAP治疗者（32%vs14%，P=0.021），调整非致死性血管事件的发生率更高（HR2.87，95%CI1.11～7.71）。预防1例新发血管事件需要治疗4.9例患者（95%CI2～19）。

坚持CPAP治疗可以直接通过CPAP机测量每晚使用的时间和用量。据报道，CPAP的依从性在不同研究和不同人群中的差异很大，混合数据表明依从性的差异与CPAP的模式（例如自动滴定vs固定压力）或者是否使用加湿有关。认知行为干预似乎能够提高CPAP的依从性。多项研究都尝试确定关于CPAP依从性的预测，但结果各不相同。总之，最对症的患者（例如，白天过度嗜睡的患者）最有可能坚持长期治疗。一项针对1 155例睡眠呼吸暂停患者使用CPAP治疗的研究表明68%的患者5年后仍持续使用CPAP。

睡眠呼吸暂停患者通常伴随卒中的危险因素，包括高血压、心房颤动、糖尿病、肥胖和高血脂。在研究睡眠呼吸暂停和卒中风险之间的关系时，多项研究表明了调节这些因素的重要性。鉴于睡眠呼吸暂停与高血压之间强相关，大量研究已经详尽地检测了CPAP治疗与血压改善间相关的程度。一些Meta分析提出收缩压与预计CPAP范围出现1.4～7.2 mmHg的差异，大多数的预计较接近这个范围内最低的数据。

70%～80%的睡眠暂停患者既未被诊断也不接受治疗。美国睡眠医学学会主张筛查有睡眠呼吸暂停高风险患者。高风险人群包括那些有卒中危险因素的人群（例如：心房颤动、顽固性高血压）和卒中人群。推荐的筛选内容包括：睡眠史（例如：打鼾、有明确的呼吸暂停、日间嗜睡），可能由睡眠暂停导致的事件需对其评估（如：机动车事故、卒中）及体格检查（例如：体重指数≥35 kg/m2，男性颈围＞17，女性颈围＞16）。筛选睡眠呼吸暂停患者可以使用埃普沃思嗜睡量表和柏林睡眠问卷的方法。然而，大多数临床筛选试验会遗漏一部分重要的患者。针对高风险患者在以上筛选的基础上，应该使用多导睡眠描记法进行筛选。

睡眠呼吸暂停：总结和差距

睡眠呼吸暂停增加卒中风险，睡眠呼吸暂停严重程度的增加与卒中风险的增加相关。至今还没有任何前瞻性随机试验是关于睡眠呼吸暂停治疗对卒中一级预防影响的评估。

睡眠呼吸暂停：建议

（1）由于与卒中相关，筛选睡眠呼吸暂停患者需要有详尽的病史，筛选方法包括问卷调查，如埃普沃思嗜睡量表、柏林睡眠问卷和体格检查，视患者情况，也可以考虑使用多导睡眠描记法（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）尽管睡眠呼吸暂停治疗对于卒中一级预防的影响尚未可知，但是其用于降低卒中的风险是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

4.6 高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸是一种氨基酸，来自于必需氨基酸-蛋氨酸的中间代谢产物。血液中同型半胱氨酸升高常常是因为此种氨基酸代谢途径中的酶活性降低引起。而导致这种情况的原因可能是同型半胱氨酸相关的酶基因缺陷，例如，胱硫醚β-合成酶缺陷和亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）缺陷，这两个酶参与了转硫作用和再甲基途径。或者是因为MTHFR C677T点突变，胞嘧啶被胸腺嘧啶导致MTHFR中的耐热变异所致。高同型半胱氨酸血症也可由MTHFR的共同作用因子，胱硫醚-合酶的辅助因子，维生素B6、叶酸和维生素B12不足引起。慢性肾功能不全患者，肾小球滤过率障碍也会导致高同型半胱氨酸血症。

血清中同型半胱氨酸升高将增加2～3倍的动脉粥样硬化性疾病的风险，包括卒中。高同型半胱氨酸血症患者颈动脉内膜和颈动脉狭窄的风险增加。种族间的健康评估及风险研究（Study of Health Assessment and Risk in Ethnic Groups，SHARE）横断面研究纳入中国和亚洲南部的白加拿大人，结果发现血清同型半胱氨酸＞11.7 μmol/L，而不是MTHFR C677T，与颈动脉内中膜厚度增加相关。最近的几项研究也显示校正其他心血管危险因素以及肾功能后，同型半胱氨酸水平和颈动脉内中膜厚度相关。一篇流行病学的Meta分析显示，校正血压、血脂以及胆固醇水平后，同型半胱氨酸水平降低25%，能够有效降低卒中风险19%（95%CI5～31）。另外一篇Meta分析显示同型半胱氨酸水平每上升5 μmol/L，卒中风险增加59%（95%CI29～96），而每降低3 μmol/L，卒中风险降低24%（95%CI15～33）。进一步证明同型半胱氨酸与卒中关系的一篇Meta分析纳入29项研究，共4 454例卒中患者和7 586例对照者，但该研究显示这同型半胱氨酸与卒中相关性很微弱。这种基于人群的“孟德尔随机”化方法提示TT基因型的患者缺血性卒中风险增高，但是这种关系的组间比较差异无显著性。复合维生素B6、B12、以及叶酸可以降低血清同型半胱氨酸的水平。在一些流行病学的研究中，服用叶酸能够降低缺血性卒中的风险，但是并不是所有的研究都能够得到相同的结果。在没有糖尿病和冠状动脉粥样硬化性心脏病的健康人群的临床研究中，与安慰剂相比较，B族复合维生素能够降低颈动脉内中膜厚度，但是结果仅限于血清同型半胱氨酸水平≥9.1 μmol/L的患者，而不是血清同型半胱氨酸水平更低的患者。一篇纳入10项关于叶酸的随机试验的Meta分析，显示叶酸能够降低颈动脉内中膜厚度但是由于较高水平的基线颈动脉内中膜厚度异质性较大。维生素预防卒中试验研究（Vitamins to Prevent Stroke trial，VITATOPS）的一个亚组分析发现B族维生素未能够减慢颈动脉内中膜的发展速度。就心血管事件而言，大多数研究中已经发现动脉粥样硬化的患者并没有能够从使用B族维生素降低同型半胱氨酸中获益。维生素干预卒中预防试验（Vitamin Intervention for Stroke Prevention trial，VISP）中，使用大剂量的维生素B6，叶酸以及B12，与小剂量的这些B族维生素相比，并不能够降低缺血性卒中复发的风险。在2项挪威的研究中，一项研究纳入心肌梗死患者，另一项研究纳入冠状动脉心脏病或者颈动脉狭窄的患者使用B族维生素进行治疗，但是并没有能够降低死亡率或者心血管事件，包括卒中风险。相似的结果出现在女性抗氧化物及叶酸对心血管事件影响的研究中（Women’s Antioxidant and Folic Acid CardiovascularStudy，WAFACS）B族维生素并没有改变已经患冠状动脉粥样硬化性心脏病或者伴3个及以上危险因素女性患者的卒中风险。最近的VITATOPS研究中，纳入了8 164例曾有缺血性卒中或者TIA的患者，随机给予维生素B6、B12和叶酸或者是给予安慰剂，通过3.4年的随访，提示B族维生素在预防缺血性卒中方面并没有作用（HR0.92；95%CI0.81～1.06）。有意思的是，该研究的一个事后分析纳入了1 463例未服用抗血小板聚集药物的患者，发现服用B族维生素的患者卒中风险是降低的（HR0.6；95%CI0.50～0.95）。目前还不清楚，未服用抗血小板聚集药物组的B族维生素治疗是否代表了抗血小板聚集药物对于同型半胱氨酸作用的生物学修饰；或抗血小板药物服用与否的组间差别（例如在未服用抗血小板聚集药物的患者，其心源性栓塞和出血性卒中的风险增大）。一篇关于叶酸的Meta分析纳入26项随机对照研究，共58 804例患者，未能够发现降低冠状动脉粥样硬化性心脏病的概率（RR0.98；95%CI0.95～1.02），但是能降低缺血性卒中的风险（RR0.93；95%CI0.86～1.00）。另一项研究纳入35 325例患者，显示既往无卒中病史的患者中，缺血性卒中风险降低（RR0.89；95%CI0.79～0.99）。而另外一项研究的亚组分析中仅纳入无卒中病史的患者，共35 325例患者，该结果提示（B族维生素）能够降低卒中发生率（RR0.89；95%CI0.79～0.99）。

有研究曾经在患慢性肾疾病和高同型半胱氨酸血症的患者中探讨叶酸的治疗作用，但是未得出一致性的结果。动脉粥样硬化和叶酸补充治疗试验（Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial）是一项安慰剂对照试验，纳入315例有慢性肾功能不全的患者，使用叶酸补充治疗，结果未能显示该治疗能够降低患者的心血管事件风险，同时还有几例患者发生缺血性卒中（RR0.55；95%CI0.01～0.80）。HOPE2研究也得出相似的结果，该研究纳入了患血管性疾病和糖尿病的患者，使用维生素B12、B6以及叶酸治疗来降低患者血清中同型半胱氨酸水平，但是并不能够改善患者的心血管事件结局（包括心因性死亡、心肌梗死和卒中）；不过该研究中复合维生素治疗确实将卒中风险降低25%（RR0.75；95%CI0.59～0.97）。一篇随后的探索性分析发现无论患者是否既往有卒中或者TIA，并不能够对复合维生素预防卒中产生异质性的结果。

高同型半胱氨酸血症：总结和不足

高同型半胱氨酸血症能够增加患者的卒中风险。而目前关于复合B族维生素治疗是否能够降低患者卒中风险的研究结果不一致。那些能够提示该治疗将会降低卒中风险的研究大多存在以下情况：治疗时间超过3年以上的、血清中高同型半胱氨酸水平能够降低20%以上的、饮食中没有叶酸的地区、和纳入的患者既往无卒中病史。如果能够更好地认识同型半胱氨酸引起动脉硬化的机制，也许我们就能够更好地确定更加有效的治疗方法，从而来降低患有高同型半胱氨酸血症的患者的卒中风险。

高同型半胱氨酸血症：建议

B族复合维生素，B12、B6、和叶酸可以考虑用来预防高同型半胱氨酸血症患者的卒中风险，但是没有足够的证据证明其疗效（Ⅱb级推荐；B级证据）。

4.7 高Lp（a）

Lp（a）是低密度脂蛋白颗粒，通过载脂蛋白B-100和糖蛋白载脂蛋白（a）共价连接。这种脂蛋白颗粒的结构和化学成分与低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）类似。在实验模型中Lp（a）促进动脉粥样硬化发生，并且能够增加冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险。载脂蛋白（a）与纤溶酶原具有结构同源性，但不具有其酶活性。因此，它可能抑制纤溶，结合纤溶酶原复合物，激活组织型纤溶酶原和纤维蛋白，从而促进血栓形成。

部分以人群为基础的流行病学研究，而非全部研究均发现Lp（a）与卒中风险增加相关。医师健康研究（the Physicians’ Health Study）中纳入健康的白色人种，均为中年男性，该研究未能显示LP（a）基线血浆浓度和未来的卒中风险具有相关性。CHS研究中，老年男性血清LP（a）水平最高的五分位数和最低的五分位数患者相比，其中卒中风险增加了3倍（RR3；95%CI1.59～5.65），但是老年女性患者却未能得出相同的结论。在ARIC研究中，经过校正年龄、性别和心血管疾病危险因素后，缺血性卒中的发生率在高Lp（a）的患者中增加，并且黑人中的这种相关性较白人更强。在黑人中，LP（a）＞30 mg/dl的患者缺血性卒中的发生率比LP（a）低于10 mg/dl患者高2.12倍（RR2.12；95%CI1.48～3.03）。在白人中，则高1.65倍（RR1.65；95%CI1.04～2.61）。一些研究发现Lp（a）水平与颈动脉狭窄或者闭塞程度相关。一项研究发现，与腔隙性卒中患者相比，大动脉粥样硬化相关的卒中患者中LP（a）水平较高。一篇纳入了56 010例患者的Meta分析发现，LP（a）在卒中患者中的水平较高；同时，与低LP（a）水平的患者相比，高组别最高三分位数的患者发生卒中的风险高22%（RR1.22；95%CI1.04～1.43）。

最近的一项研究评估最新的循环脂质指标如LP（a）对于首次心血管事件的预测价值，该研究显示，除了传统的危险因素如总胆固醇和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）外，LP（a）可提高心血管事件的预测，需重新评估大约4%患者至10年心血管事件风险≥20%的组别，并且根据成人治疗小组Ⅲ（Adult Treatment Panel Ⅲ）指南，这部分患者需要进行他汀类药物治疗。

一篇观察研究的荟萃分析报道，高Lp（a）与第一次儿童动脉缺血性卒中事件相关（OR6.53；95%CI4.46～9.55）。更新的一项研究显示，高Lp（a）与儿童动脉缺血性卒中复发相关。

烟酸可以降低Lp（a）水平。在一篇共纳入9 959例患者的meta分析中，评估了烟酸的二级预防作用，烟酸治疗可使心血管事件减少34%（P=0.007）。然而烟酸对卒中的影响并不显著。

高Lp（a）：总结和不足

高Lp（a）与卒中风险增高相关。尽管烟酸治疗能够降低Lp（a），但是目前并不能够证明降低 Lp（a）的烟酸治疗能够使卒中风险降低。

高Lp（a）：建议

（1）对于高Lp（a）患者的缺血性卒中预防，使用烟酸降低Lp（a）可能是合理的，但是其疗效尚未得到充分证实（Ⅱb级推荐；B级证据）。

（2）使用Lp（a）预测卒中风险的临床获益尚未得到充分证实（Ⅱb级推荐；B级证据）。

4.8 高凝状态

获得性和遗传性高凝状态与静脉血栓形成有关，与动脉性脑梗死的关系主要是基于病例系列或者病例对照研究而获得的。其中，抗磷脂蛋白（antiphospholipid，aPL）的存在常常被认为是一种获得性因素，与动脉性栓塞存在强相关性。抗心磷脂抗体（anti cardiolipin antibody，aCL（更常见但特异性稍差）和狼疮抗凝物（不常见但是特异性稍高）常用来检测aPLs。回顾性和前瞻性研究证明aCL首发一次缺血性卒中之间存在一定相关性。在大多数系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者和其他有潜在血管危险因素的患者的数据是有限且不受控制的，但是仅仅这些数据，也是相当贫乏的；无症状性aPLs的患者据估计每年有0～3.8%的患者发生血栓性事件。

获得性高凝状态：与缺血性卒中的关系

关于aPL的在青年卒中的病例对照研究中的结果一致证明存在相关性，在大多数非选择性卒中患者中也是一致的。然而，在成年缺血性卒中患者中的结果并不一致。Sneddon综合征以前被认为是APL综合征的表现，但它可能在aPLs或者非aPLs患者中也会表现，且这些有aPLs升高的患者中缺血性卒中风险也会升高。

一些前瞻性队列研究评估了aPL和缺血性卒中的关系。医师健康研究中的冰冻血液被用来明确aCL是否是健康成年男性缺血性卒中或者静脉血栓形成的危险因素。这是一个嵌套在前瞻性队列研究中的病例对照研究，共随访60.2个月，纳入了22 071例患者的研究中68%的患者提供了血清标本。与通过年龄、吸烟史和随访时长相匹配的100例缺血性卒中患者和90例深静脉血栓或肺动脉栓塞的患者相匹配。aCL滴度在深静脉血栓或者肺动脉栓塞的患者中是升高的（P=0.01）。aCL滴度高于95分位数的患者中，发生深静脉血栓或者肺动脉栓塞的RR为5.3（95%CI1.55～18.3；P=0.01）。尽管aCL滴度高于95分位数是深静脉血栓或肺动脉栓塞的一个重要危险因素，但它与卒中无显著相关（RR为2对于缺血性卒中是不可能的，而这部分患者被排除在外是由于其低检验效能）。

檀香山心脏研究是一项巢式病例对照研究，他检验了aCL是否是缺血性卒中和心肌梗死的危险因素。使用该研究中随访20年的患者的冰冻血浆。在259例发生了缺血性卒中的25例男性患者、374例发生心肌梗死的男性患者，未发生缺血性卒中及心肌梗死的1 360男性患者中测试aCL［β2糖蛋白Ⅰ（β2glycoprotein-I，β2GPI）依赖］的水平。aCL与缺血性卒中和心肌梗死显著相关。aCL较高的患者中和没有aCL的患者中发生卒中的相对风险［15年时OR为2.2（95%CI1.5～-3.4）；20年时OR为1.5（95%CI1.0～2.3）］。这些数据表明，aCL是男性未来卒中和心肌梗死的重要预测指标。

弗雷明汉队列研究，这项为纵向观察研究，应用酶联免疫吸附测定技术（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）检测了贮存冰冻血清中的aCL滴度。研究发现，aCL滴度与缺血性卒中或TIA之间有密切联系，但仅限于女性。总之，尽管缺血性卒中患者的aCL滴度普遍升高，但升高的aCL与卒中发生和风险的关系目前尚不明确。

大量的研究都如弗雷明汉队列研究一样采用ELISA技术检测卒中患者的aCL滴度，这是他们共同的缺陷所在，因为此项检测敏感性极低。作为抗磷脂结合力的辅助因子，对抗β2糖蛋白抗体的检测，或许对血栓形成的诊断更具特异性，同时包括卒中和心肌梗死的诊断。目前只有少数研究发现在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者中缺乏β2GPI。因为绝大多数研究涵盖了罹患SLE，体内存在狼疮抗凝物或aCL的患者，所以很难评估抗β2GPI作为独立危险因素的价值。因此，这些抗体的临床效用仍需更深入的研究。此前一项前瞻性观察研究发现，体内存在aPL（狼疮抗凝物阳性、aCL阳性、β2GPI阳性）是首发血栓栓塞的主要特征之一。其首发血栓栓塞的年发病率为5.3%，与之相比，同组只检测单一阳性aPL的试验首发血栓栓塞的年发病率为1.9%。血栓栓塞形成事件的40%为卒中或TIA，而且阿司匹林对减少发病率无效。

获得性高凝状态：卒中一级预防治疗措施

现今尚无足够强有力的对照研究表明对高aCL滴度治疗可以预防首次卒中。医师健康研究的一项亚组分析指出，针对40～84岁体内aCL滴度高的男性而言，给予隔日阿司匹林325 mg对预防静脉血栓栓塞形成无效。目前应用华法林抗凝治疗［国际标准化比值（international normal ratio，INR）2.0～2.5）］来减低体内存在狼疮抗凝物和aPL的患者发生血栓栓塞事件的一级预防研究正在进行中。

抗磷脂抗体乙酰水杨酸（Antiphospholipid Antibody Acetylsalicylic Acid，APLASA）研究是专为针对体内存在持续aPL阳性的无症状患者制定血栓形成一级预防方案展开的小样本、多中心、双盲、安慰剂对照试验。在此研究中，试验治疗组为每日低剂量服用阿司匹林（81 mg/d；n=48），与安慰对照组（n=50）的平均随访时间为（2.30±0.95）年。服用阿司匹林的试验治疗组急性血栓栓塞的发生率为2.75/100人，而安慰对照组为0/100人（HR1.04；95%CI0.69～1.56；P=0.83）。此试验样本数量太小，所以此研究尚无有效说服力。另一项平行独立观察研究发现对于aPL阳性的无症状患者每日服用低剂量（81 mg/d）阿司匹林与安慰对照组相比不能有效地降低首次血栓栓塞事件的发生率。同时，这些患者具有潜在发生急性血栓栓塞的风险，当存在其他血栓形成风险因素时易出现血管病变。

遗传性高凝状态：与缺血性卒中的关系

遗传性高凝状态与卒中密切相关，危险因素包括纤维蛋白原，纤维蛋白原β-455G/A基因，凝血因子Ⅷ，凝血因子ⅩⅢVal34Leu，位于2号内含子上的多态血管性血友病因子，组织型纤溶酶原激活剂-7351C/T，血栓性血小板减少性紫癜以及肝素诱发的血小板减少症。目前大量病例对照研究尚未发现动脉卒中与凝血因子V Leiden，凝血酶原20210突变，蛋白C、蛋白S亦或抗凝血酶Ⅲ缺乏相关。一项研究表明卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）的卒中患者较非PFO患者更易形成高凝状态。此研究还发现，与对照组相比，隐源性卒中患者凝血因子V Leiden以及凝血酶原20210突变的发生率差异无显著性。单就凝血酶原20210突变来说（OR10.09；95%CI1.09～10.9），其在隐源性卒中患者中的发生率极高，综合PFO患者与非PFO患者的相关研究表明不管在何种情况下，只要存在PFO，此即为血栓栓塞的高危因素。这一预想的卒中机制是与静脉血栓相关的反常栓塞而与动脉血栓无关。与此相关的一项家族性队列研究发现凝血酶原20210突变是静脉血栓栓塞形成的危险因素，但尚未明确其能否增加动脉血栓栓塞事件的风险。

20%～50%的急性缺血性卒中儿童凝血功能异常，且33%～99%的患儿罹患脑静脉窦血栓形成。对于动脉缺血性卒中儿童，其危险因素包括升高的凝血因子V Leiden突变率，增高的载脂蛋白A［Lipoprotein（a），LP（a）］，蛋白C缺乏以及体内存在aPL。

引发血栓形成倾向最常见的两个遗传因素是凝血因子V Leiden突变以及凝血酶原20210突变。尽管他们与成人卒中的关系还不明确，但已有证据表明这两个遗传因素的改变与儿童及青年缺血性卒中密切相关。一项综合多个病例对照研究的试验证实，罹患急性缺血性卒中的儿童其体内凝血因子V Leiden较正常值高4.3倍。一项研究凝血因子V Leiden与年龄≤50周岁的成人缺血性卒中相关性的meta分析试验显示凝血因子V Leiden突变的固定效应OR为2.00。这种关联在那些疑似凝血过快的隐源性卒中患者中更紧密（OR2.73；95%CI1.98～3.75）。但此项预测的影响效应因病例选择偏倚原因存在预估过度的风险。

一项有关脑静脉血栓形成的综合多中心回顾性和前瞻性研究表明，高凝血状态是其最常见的患病因素，与之相关的危险因素还有妊娠状态、恶性肿瘤影响，罹患高同型半胱氨酸血症等。这些促使血液凝固的因素诱发了静脉血栓栓塞形成，包括脑静脉窦血栓形成，但可能与缺血性卒中相关性不大。

一篇系统综述将易致栓塞的血栓形成倾向因素分成3大类高风险组群：口服雌激素制剂的女性，处于孕期的女性以及接受骨科手术的患者。这与对脑静脉血栓形成及因PFO所致的反常栓塞的一级预防密切相关。对预防性治疗措施在预防此3组人群静脉血栓栓塞形成、相应成本效应方以及因血栓形成倾向病史对静脉血栓栓塞进行筛查方面进行了预估。发现根据先前静脉血栓栓塞病史进行选择性筛查比普筛更具效用。

遗传性高凝状态：卒中的一级预防治疗

目前尚缺乏对存在血栓形成倾向的无症状患者的治疗指导。一篇前瞻性观察研究的系统综述指出大多数静脉血栓栓塞事件发生于外科手术、创伤或孕期。这些研究和相关专家意见表明在上述高危风险期进行抗血栓形成预防治疗是行之有效的。但抗血栓形成预防治疗对卒中或TIA的效果尚不明确。

高凝状态：总结与差距

遗传性和获得性高凝状态与静脉血栓形成密切相关，但其与动脉性脑梗死的关系尚未明确。罹患缺血性卒中的青年女性体内存在较高aPL。大量病例对照研究尚未发现获得性或遗传性高凝状态与其他卒中患者的关联。PFO和血栓形成倾向的关系亟待深入研究，因其对卒中一级和二级预防策略的制定影响深远。目前还应进行大量前瞻性研究明确风险因素，同时确立血栓形成倾向与静脉血栓形成以及首发缺血性卒中的关系。尽管异常血栓形成已渐成为儿童和青年期缺血性卒中的主要发病因素，但临床试验数据的缺乏使制定确切筛查或治疗策略的进程延缓。

高凝状态：建议

（1）进行基因筛查是否存在遗传性高凝状态对预防首发卒中的效用尚未明确（Ⅱb级推荐，C级证据）。

（2）对存在遗传性或获得性血栓形成倾向的无症状患者行一级预防特定治疗的有效性尚未明确（Ⅱb级推荐，C级证据）。

（3）不推荐给予低剂量阿司匹林（81 mg/d）用于aPL阳性人群的卒中一级预防措施（Ⅲ级推荐，B级证据）。