非高密度脂蛋白胆固醇与心脑血管疾病关系研究进展

刘洋，郭阳

2001年美国国家胆固醇教育计划中的成人治疗专家方案第3号报告[1]中首次提出非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）这一概念，non-HDL-C指除了高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）以外的其他脂蛋白中胆固醇含量的总和，既包含了低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）颗粒中的胆固醇，又涵盖了富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride lipoprotein，TRL）如乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）颗粒中的胆固醇。除了已被广泛证实和认可的LDL等致动脉粥样硬化以外，最新研究发现TRL，特别是TRL被降解后所形成的残粒，能进入动脉壁且滞留在血管壁内，并被巨噬细胞吞噬，继而发展为动脉粥样硬化[2]。近来non-HDL-C在心脑血管病方面研究逐渐增多，学者提出non-HDL-C对心脑血管病发生发展可能具有重要的预测价值，甚至可能优于传统血脂指标[3]，本文将简述近些年国内外关于non-HDL-C与心脑血管疾病有关的研究情况。

1 non-HDL-C与载脂蛋白B、LDL-C比较

1.1 non-HDL-C与载脂蛋白B 除HDL外，LDL、VLDL、IDL及脂蛋白（a）颗粒中基本上都只含有一个载脂蛋白B（apolipoprotein，apoB），故non-HDL-C与apoB水平的高低变化大致相应，由于LDL与VLDL等颗粒大小不均，所含总胆固醇与甘油三酯（triglyceride，TG）分子数差别很大，所以non-HDL-C和apoB的定量关系不一定对应。能否用apoB代替non-HDL-C作为危险因素指标，目前国际上尚无一致意见。多数人认为non-HDL-C不需要单独测定，计算不受TG影响且空腹不是必要检测条件[4]，故倾向于测定non-HDL-C。另外，目前国内测定apoB的商品试剂尚未规范化，质量参差不一，所以相比于apoB，non-HDL-C的应用优势更多一些。

1.2 non-HDL-C与LDL-C non-HDL-C包含所有致动脉硬化胆固醇，即non-HDL-C包含了LDL-C。2013美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）指南[5]中再次提出了non-HDL-C的概念，明确LDL-C与non-HDL-C分别作为降脂治疗的第一、二目标。2013年国际动脉粥样硬化学会定义致动脉粥样硬化胆固醇为non-HDL-C和LDL-C，且前者为主要形式，提出在血脂管理上non-HDL-C同等重要，将来积累更多的临床证据，non-HDL-C甚至可能取代LDL-C成为主要的治疗目标。虽然有研究提出non-HDL-C会增加缺血性卒中的发病风险，而且其对缺血性卒中的预测价值要高于LDL-C[6-7]，但目前研究证实，LDL-C浓度与动脉粥样硬化风险强烈相关[8]，降脂治疗首要目标仍是LDL-C。尚有研究发现non-HDL-C与LDL-C两者的临床价值受体内TG含量的影响，当TG≤2.26 mmol/L时两者的临床应用价值相当，TG＞2.26 mmol/L时，non-HDL-C水平的控制具有更重要的临床意义[9]。虽然non-HDL-C的临床应用价值逐渐被证实和认可，相比于LDL-C，目前针对non-HDL-C的研究较少，需要更多的研究来探讨其科研和临床价值。

2 non-HDL-C与心血管疾病

目前研究已经证实LDL-C在冠状动脉粥样硬化性心脏病发生发展中起重要作用[10]，但即使最有效地降低LDL-C的治疗也只能减少1/3冠状动脉（冠脉）事件的发生，相当多的患者虽然LDL-C降到了目标值范围，却仍不能阻止其动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生与发展。美国的一项流行病学研究也发现，尽管积极地使用他汀类药物对LDL-C进行控制，但仍有一半以上总胆固醇“正常”的患者发生急性冠状动脉综合征及其他冠状动脉事件[11]，可能原因就是患者的non-HDL-C仍然较高。在弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study，FHS）[12]中同时分析LDL-C和non-HDL-C两个指标，入组人群包括男性2693例和女性3101例，对non-HDL-C水平进行调整后，LDL-C的提高并不引起冠状动脉粥样硬化性心脏病发病风险的增加。但调整LDL-C水平后，随着non-HDL-C水平的增加会引起冠状动脉粥样硬化性心脏病风险的增加，提示相比于LDL-C，non-HDL-C水平对于冠状动脉粥样硬化性心脏病的预测价值更大。来自健康专家随访（Health Professionals Follow-up）研究（18 225例）的一个巢式病例对照研究[13]及脂质研究治疗方案的纵向随访（Lipid Research Clinics Program Longitudinal Follow-up）研究[14]均得出相似的结论。欧洲癌症和营养调查（European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition，EPIC）[15]研究对21 448例45～79岁的健康人群进行为期11年的随访观察，期间共有2086例研究对象发展为冠状动脉粥样硬化性心脏病，结果发现non-HDL-C独立于LDL-C水平，与冠状动脉粥样硬化性心脏病风险呈正相关，TG＜200 mg/dl时，non-HDL-C仍是发生冠状动脉粥样硬化性心脏病的强烈预测因子。越来越多的研究证实non-HDL-C在冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率及死亡率的预测价值高于LDL-C[16-19]。

一项病例对照研究[20]（包括100例患者），研究发现早期青年冠状动脉粥样硬化性心脏病患者TC、LDL-C、TG、apoB及non-HDL-C显著增高，non-HDL-C是年龄＜36岁患急性心肌梗死的强烈危险因素，且独立于年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟及体重指数的影响。提示对于青年人群non-HDL-C的监测和控制可能会减少青年心肌梗死的发生率及死亡率。

3 non-HDL-C与脑血管病

3.1 non-HDL-C与颈动脉血管病变 目前non-HDL-C与颈动脉血管关系的研究很少，但有限的研究倾向于non-HDL-C水平与颈动脉粥样硬化有关。国内有学者就non-HDL-C是否与颈动脉血管病变有关进行研究[21]，据颈动脉彩超结果将颈内动脉分正常组、中层增厚组、斑块组和动脉硬化组，分析各组中non-HDL-C情况，结果显示后三组non-HDL-C水平均显著高于正常组，而后三组病变之间non-HDL-C水平虽无显著差异，但呈逐步升高趋势，与动脉粥样硬化发展有一致性。

3.2 non-HDL-C与颅内动脉粥样硬化狭窄 目前，non-HDL-C与颅内动脉粥样硬化狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS），相关的研究很少。一项来自于中国人群的开滦社区的研究[22]纳入了40岁以上且无心肌梗死及卒中病史的5351名研究对象，结果发现698例被调查者（13.04%）有ICAS，多因素分析后得出non-HDL-C为男性人群ICAS的独立危险因素［比值比（odds ratio，OR）1.28，95%可信区间（confidence interval，CI）1.18～1.39］。

3.3 non-HDL-C与缺血性卒中 动脉粥样硬化是卒中发生及进展过程中最重要的病理生理改变[23]，虽然non-HDL-C是动脉粥样硬化的独立危险因素，但目前non-HDL-C水平与卒中相关的研究较少且研究结果不一致。

有学者提出non-HDL-C是卒中独立危险因素，并针对中国城市人群进行大样本研究[6]，纳入分析95 916例，年龄18～98岁，男性76 354例，女性19 562例，均具有完整的基线信息，排除既往心肌梗死及卒中病史的人群，研究发现血浆non-HDL-C水平对不同卒中亚型的危险比（harzard ratio，HR）分别为：总的卒中1.08（95%CI 1.03～1.12），缺血性卒中1.10（95%CI 1.05～1.16），颅内出血1.03（95%CI 0.96～1.10），蛛网膜下腔出血0.83（95%CI 0.66～1.05）。该研究结果提示non-HDL-C是总的卒中和缺血性卒中的危险因素，但与颅内出血及蛛网膜下腔出血无明显相关性。最近一项来关于美国及欧洲人群的Meta分析[24]发现，缺血性卒中的发病风险会随着non-HDL-C水平的增加而增加，HR为1.12（95%CI 1.04～1.20）。另有学者对2078例既往心肌梗死的患者进行研究[25]，随访5年，观察致死性和非致死性的脑血管病和冠状动脉粥样硬化性心脏病，结果123例患者发生了脑血管病，包括76例卒中和47例短暂性脑缺血发作。调整年龄、性别、高血压、糖尿病等混杂因素后，non-HDL-C水平对于脑血管病的HR值为1.28（95%CI 1.06～1.53），LDL-C的HR值为1.14（95%CI 0.96～1.37），得出non-HDL-C是心肌梗死后患脑血管病风险的重要危险因素。其他研究也显示non-HDL-C会增加缺血性卒中的发病风险，而且其对缺血性卒中的预测价值要高于LDL-C[7]。

目前，也有相反结论的研究，一项来自于日本人群的研究[17]纳入社区居住的日本人2452例，40岁以上，随访24年，结果发现冠状动脉粥样硬化性心脏病患者non-HDL-C水平显著增高（P＜0.001），但non-HDL-C水平与缺血性及出血性卒中无相关性，调整年龄、性别、糖尿病及体重指数等混杂因素后分析non-HDL-C水平与卒中亚型的关系，结果显示其对动脉粥样硬化型缺血性卒中的HR值为1.39（95%CI 1.09～1.79），心源性栓塞型缺血性卒中的HR值为0.64（95%CI 0.47～0.85），冠状动脉粥样硬化性心脏病HR值1.17（95%CI 1.02～1.35），提示non-HDL-C水平为冠状动脉粥样硬化性心脏病及动脉粥样硬化型卒中的危险因素，但是与缺血性卒中或出血性卒中无相关性。日本动脉硬化研究组（Japan Arteriosclerosis Longitudinal Study Group-Existing Cohorts Combined，JALS-ECC）研究[26]纳入15 269例参与者进行分析，结果显示不论男性或者女性，血浆non-HDL-C水平与总的卒中、缺血性卒中、脑出血、其他类型的卒中均无相关性。

综上所述，non-HDL-C代表了致动脉粥样硬化胆固醇的总量，包含了LDL-C，已广泛证实其在冠状动脉粥样硬化性心脏病风险预测价值优于传统的血脂指标，但是目前non-HDL-C与脑血管病方面的研究相对少，研究方向分散，研究结果不一致，故non-HDL-C与脑血管病的关系需要更深入的探讨和完善。

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【点睛】

非高密度脂蛋白胆固醇与心脑血管疾病关系密切，关注其在心脑血管病发生和发展过程中的作用有益于心脑血管疾病的防治。