关于Th17/IL-17与气道变应性疾病相关研究

许平

关于Th17/IL-17与气道变应性疾病相关研究

许平

流行病学调查显示，最近几十年，世界范围内呼吸气道变应性疾病发病率逐年推高，已逐渐成为影响人民身心健康的重要问题。呼吸气道变应性疾病病因复杂、发病机制尚未明确。而Th17/IL-17的出现为我们探索变应性疾病免疫机制开辟新视野。伴随着Th17/IL-17致炎作用的发现及其机制的明确，专家学者们逐渐对气道变应性疾病的发生发展拥有了更加全面的认识。本文就Th17/IL-17与变应性疾病的关系研究做一综述。

气道变应性疾病；自身免疫病；过敏性鼻炎；哮喘；白介素17；Th1/Th2

气道变应性疾病是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、气道上皮细胞等多种炎性细胞共同参与的气道免疫性疾病，近些年变应性疾病所表现的高发病率、发病率趋势已引起学者们的广泛关注。在世界范围内，变应性鼻炎(AR)，其患病率高达10%～20%，发病率逐年推高[1]。另外全球范围内哮喘发病人群数量也在持续上涨，发达国家甚至已达33%[2]。气道变应性疾病对健康的危害已成为影响人们正常生活质量的一个重要问题。

气道变应性疾病发病与遗传背景和环境因素密切相关，病因复杂、尚未明确。气道变应性疾病的临床药理治疗(如糖皮质激素长效β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂)，只能是控制和缓解变应性疾病的症状，却未能达到长期根治效果。

因此关于气道变应性疾病发病机制的研究一直受国内外学者所关注。其中Th1/Th2细胞失衡被认为是最为经典AAD病理机制假说，假说认为来源于共同前体的Th1和Th2之间在免疫学功能和性质上具有相互制约、相互拮抗的特性。

正常情况下，Th1细胞分泌IFN-y、IL-2等细胞因子，参与细胞免疫，对细胞内病原体的清除发挥防御作用。IFN-Y等Th1细胞因子，能促进天然T细胞向Th1的分化，抑制Th2细胞分化，维持Th1/Th2细胞的平衡，减少局部炎症细胞的浸润，进而抑制变应性疾病的发生发展。而Th1/Th2失衡是变应性疾病的基本病理特征，AAD患者病理表现为Th2细胞功能亢进以及Th1细胞功能受抑制，Th2型细胞炎症因子如IL-4，IL-5，IL-9和IL-13等过度释放，促进B细胞的大量增殖及TgE抗体的过量生产，进而引发Th2型相关组织损伤及过敏性炎症反应。

随着免疫调节机制研究的深入，学者们逐渐意识到简单的Th1/Th2失衡已不足以解释AAD的发病。Th17是一种新近发现的不同于Th1、Th2的辅助细胞亚群，有自己特征性的分化机制、表型和功能，并以分泌IL-17为特征。研究深入，Th17作为一重要T细胞亚型与变应性疾病及自身免疫病炎症的发生发展具有明确的相关性。Th17/IL-17的发现为探索变应性疾病免疫机制的开辟新视野。本文就Th17/IL-17与变应性疾病的关系研究做一综述。

1 Th17/IL-17及其促炎机制

1986年，Mosmann等根据激活和分化以及分泌的细胞因子的不同，将辅助性T细胞分为Th1和Th2两个亚群细胞[3]。2005年国外学者Dong和casey发现了一群新型的辅助T细胞类群，可以特征性的大量分泌IL-17，因此被命名为Th17[4-5]。随着研究深入，Th17与变应性疾病的关系也正逐渐被学者们所认识。研究发现，无论是Th1、Th2细胞还是Th17细胞同样来自一共同前提Th0细胞，在特定的免疫环境的诱导下，Th0分化成不同的T细胞亚型。当周围环境存在IL-12或IL-4时，Th0分别易于向Th1、Th2方向转化，而免疫环境中IL-23能够诱导Th0则向T17方向转化。另外Th1细胞分泌的IFN-Y以及Th2细胞所分泌的IL-4都会对Th17的分化有明显的抑制作用。因此，免疫细胞发挥其细胞生物学功能一般是通过其细胞因子共同参与完成。IL-17作为Th17细胞特异性细胞因子而受关注。迄今为止，IL-17已被发现有IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F等六个家族成员[6]。IL-17是IL-17家族的原型，与IL-17F有约50%同源性，而且其编码基因定位于同一条染色体上。IL-17 B～E与IL-17同源性相对较差，而且定位在不同的染色体上。IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎症因子。IL-17通常以同源二聚体或异源二聚体形式行生物学活动[7]。IL-17RA与IL-17RC受体复合体通常为细胞因子IL-17A与IL-17F的最主要作用靶点[8]。IL-17RA分布广泛，而IL-17A的主要效应细胞则是表皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞。IL-17F与IL-17A同源性较高，其生物学功能也很相似。IL-17A和IL-17F诱导气道成纤维细胞和上皮细胞表达IL-6、IL-8、TGF-P及ICAM-1等促炎因子，间接促进中性粒细胞在气道的募集，导致炎性细胞浸润引起慢性炎症反应。IL-17E机体表达相对较低，但可以诱导Th2细胞及嗜酸性粒细胞(EOS)的增殖，介导中性粒细胞气道内聚及促进炎症反应。

2 IL-17与气道变应性疾病的相关研究

大量研究证实Th17细胞与IL-17共同参与了变应性疾病发病进程，两者的相互作用与变应性疾病的发生发展密切相关。Th17特异产生的IL-17，可激活支气管上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞，分泌IL-6、IL-8、粒细胞集落剌激因子(G-CSF)、前列腺素E2、粘附分子(ICAM-l)等多种炎症因子，诱导中性粒细胞在局部的募集和活化，导致多种炎症反应。另外IL-17可以引起嗜酸粒细胞增殖及诱导气道上皮细胞粘蛋白的过度表达及黏液分泌，催促变应性疾病进展。

早在1999年，Laan M等人首次发现大鼠的支气管肺泡内的IL-17能够募集中性粒细胞，进而引发肺部炎症[9]。随后Ye P等人研究报道表达过量的IL-17还能激发巨细胞炎性蛋白-2(MIP-2)和集落刺激因子(G-CSF)的表达分泌，参与炎症反应[10]。Iwakure Y等人研究哮喘小鼠模型发现，IL-17的中性粒细胞和嗜酸粒细胞募集效应与IL-17受体之间有明确相关性，IL-17受体的缺陷小鼠，其气道内炎症反应相应减轻[11]。另有国外学者动物实验发现，模型小鼠通过过敏原连续刺激，诱发哮喘致敏效应后，肺组织IL-17 mRNA表达水平明显增高，伴有大量炎症细胞浸润[12]。进一步研究发现，利用人类重组IL-17额外干预刺激大鼠呼吸气道之后，灌洗液内炎症细胞数量会显著增多。这样，IL-17的炎症细胞募集诱导及其气道炎症浸润催促效应得到进一步确实[13]。

有学者通过对气道变应性小鼠模型研究发现，小鼠血清IL-17的表达量与其气道变应炎症反应程度及IgE的含量呈明显正相关性，提示细胞因子IL-17和IgE可能共同参与了气道变应性炎症的进展[14-15]。同时，学者们通过临床研究发现，相较普通对照组人群，变应性鼻炎以及哮喘患者血清中IL-17和IgE表达量显著增高，且两者表达趋势相一致[16-17]。另外，一些其他相关研究同样发现，哮喘患者的痰液及支气管肺泡灌洗液甚至支气管黏膜中IL-17表达水平较正常人水平均有明显增高，与炎症反应程度表现相一致[18-20]。

越来越大的研究证实，IL-17的过度表达与气道变应性疾病密切相关。IL-17不但能够通过刺激机体固有免疫应答介导中性粒细胞募集促发肺部炎性反应，而且诱导中性粒细胞、成纤维细胞、嗜酸粒细胞等多种炎症细胞的成熟和分泌，在变应性气道炎症、气道高反应性及气道重构中发挥着重要的作用。

3 展望

Th17细胞作为近些年新发现的CD4+效应T细胞亚群，其生物学特性及其功能逐渐为人们所认识和熟知。另外，在经典免疫Th1/Th2失衡学说基础之上，Th17的发现为学者们探索研究变应性疾病的拓展了一条新的研究方向，促使专家学者从全新角度重新审视和看待变应性疾病或自身免疫。随着研究的深入，对Th17/IL-17的免疫功能探索研究，将有助于明确各淋巴亚群(如Th1/Th2、Th17/Treg)之间的平衡机制和作用关系，促进研究者们对机体免疫系统获得一个全新全面的认识，为今后制定变应性疾病或自身免疫疾病的防治策略奠定好理论依据。

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The epidemiological surveys demonstrate that in recent decades the incidence of respiratory airway allergic diseases worldwide has been on the increase year by year，which has gradually become one serious problem that affect people's physical and mental health.The causes of this disease are complicated and the pathogenesis is unclear up to now.However，the discovery of Th17/IL-17 expands the new vision to explore the immune mechanism of allergic diseases.With the discovery of inflammatory function of Th17/IL-17 and its mechanisms being gradually clear，experts and scholars are getting more comprehensive understanding about the occurrence and development of airway allergic diseases(AAD).The article makes an overview on the relationship between Th17/IL-17 and allergic diseases.

Airway allergic disease；Autoimmune disease；Allergic rhinitis；Asthma；Th17/IL-17；Th1/Th2

2014-09-09)

1005-619X(2015)01-0024-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.01.008

266071济南军区青岛第二疗养院耳鼻喉科