难治性创面最新治疗方法研究进展

杨瑞琪综述，程新德审校

（蚌埠医学院第二附属医院整形外科安徽蚌埠233030）

难治性创面最新治疗方法研究进展

杨瑞琪综述，程新德审校

（蚌埠医学院第二附属医院整形外科安徽蚌埠233030）

与一般伤口相比较而言，难治性创面的愈合涉及到一系列更为复杂的生化反应，痊愈困难。现代医学的发展为难治性创面的治疗提供了各类方法，目前对难治性创面的治疗方法的研究不仅仅局限于宏观，已深入到微观的研究。除了最经典的手术方法外，新的治疗方法有新型敷料治疗、VSD治疗、细胞治疗及基因治疗等，笔者就难治性创面的最新治疗方法的研究进展综述如下，以方便为其治疗提供理论依据。

难治性创面；细胞治疗；基因治疗；VSD治疗；研究进展

难治性创面是指在期望的时间内不能正常愈合，与部位和宿主有关的一类创面。它的愈合涉及到一系列更为复杂的生化反应，痊愈困难。现代医学的发展为难治性创面的治疗提供了各类方法，而且随着人口的老龄化，医学工作者们也越来越重视这方面的研究，难治性创面的处理中有些宿主本身的遗传因素或者发生癌变都是难以人为控制的，但是有些环境因素，如嗜烟酒、营养不足及糖尿病等内科疾病是可以通过人为干预得到改善或治疗的。目前对难治性创面治疗方法的研究不仅仅局限于宏观，已深入到微观研究。本文就难治性创面最新治疗方法的研究进展综述如下。

1　治疗方法

1.1手术治疗

对于难治性创面，最经典的方法就是手术治疗，其优点在于能在短时间内达到较好的治疗效果并且复发率低，但是另一方面风险和创伤都比较大。因此，我们在选择手术治疗的时候要对产生的功能和外观损害和缺陷予以权衡，尽量以相对小的代价治愈创面，保全或减少功能损害。

手术方式主要分为两大类：一类是应用组织瓣修复，目前应用较为广泛的是各类皮瓣、肌瓣、肌皮瓣和筋膜瓣。皮瓣因血供的影响受长宽比例的限制，而筋膜瓣因带有深部的深筋膜或肌膜而血运较皮瓣改善使长宽比例增加更有利于应用。肌瓣和肌皮瓣因血运丰富、抗感染能力强而且来源广泛使用尤其适用于感染创面、慢性骨髓炎、骨外露创面的修复［1］。近年来，穿支皮瓣因全身分布广泛、血运可靠且形成岛状皮瓣转移更为方便成为大家研究的热点［2］。诸多研究表明，应用组织瓣是难治性创面的重要手术方法，特别是针对复杂的下肢损伤能明显提高修复治疗和保肢率［3-4］；另一类是植皮手术，它的优点是方法简单，损伤小，在创面基底血运丰富和没有严重感染的情况下，很容易成活。研究表明对于高龄、有基础疾病及合并症的患者，植皮手术均能取得满意的修复效果［5］。网状植皮结合负压引流技术能有效治疗四肢难治性创面［6］。

1.2新型敷料

医用传统敷料主要使用的是天然纤维性材料类敷料，如脱脂棉布等，它有使伤口干燥的作用，具备物理隔离功能［7］；但另一方面缺陷也显而易见，与渗出物结痂造成粘连、换药时因肉芽组织长入敷料网孔中而造成疼痛及新的创伤、保湿及止血功能不佳等问题。为此，新型敷料应运而生，20世纪60年代初期英国人Winter提出了创伤修复“湿润愈合”理论，在此基础上产生了新型创面修复及保护敷料。其与传统敷料比较，优势在于［8］：①保湿、吸湿性良好，但不形成积液；②敷料与创面粘连少，不易与伤口渗液粘连成痂，减轻换药时的疼痛及对新生组织损伤；③对伤口有较好的抗炎、抑菌性，能预防感染；④生物相容性优良，对人体无刺激，不会引起中毒、病变等［9］。

新型敷料国内种类繁多且各自有不同的主要适应范围及优缺点。根据本科室临床试验研究本文主要介绍银离子敷料。其为创面提供的湿性环境，敷料的微小腔隙在吸收渗液后形成凝胶能防止渗液向伤口周围正常组织扩散和浸渍，同时使裸露的末梢神经得到有效的保护，并锁定渗液，营造并维持柔软、湿润的闭合环境，与外界隔绝。敷料在使用过程中即使附着在伤口的基底面，与创面紧密接触，也会因其柔软无粘连有效减轻换药时的疼痛。银离子敷料裁剪后无碎屑产生并且吸收渗液后可整体取出，这样就可以有效避免填塞后碎屑残留创腔而对创面的愈合带来不利影响。另外，银离子敷料是具有开发网络结构的羧甲基纤维素钠（CMC）与1.2%的银离子复合而成，在创面内与伤口渗出液接触后经氧化后形成活性银离子，与蛋白组织微生物细胞壁中的多重成分发生化学反应、使酶类失活，通过与DNA及RNA结合干扰细菌基因复制、细胞功能，从而有效抑制细菌繁殖并杀灭伤口表面常见细菌。不产生耐药性，能有效控制局部伤口感染，还可溶解部分坏死组织，吸收伤口渗液，使肉芽组织快速生长，从而促进伤口愈合，对于渗出液较多伴有感染的创面如Ⅲ-Ⅳ期压疮尤为适用［10］。国内外研究表明通过比较银离子敷料和传统敷料细菌清除率，得出银离子敷料的广谱抗菌作用明显［11-12］。另外，郭春兰等［13］证实进口的银离子敷料和国产的纳米银敷料处理腿部静脉性溃疡的减痛促愈效果明显优于常规碘伏敷料。目前，银离子敷料对于难治性创面治疗的疗效显著，但对于含银敷料长时间大面积的使用或低剂量的银反复使用于创面，是否对创面产生细胞毒性从而阻碍愈合或者促使创面产生耐药微生物，这些问题虽然暂未得到确切的结论，但是需要考虑到并通过临床基础研究来证实。

1.3VSD治疗

负压封闭引流技术（VSD）针对现有各种外科引流技术而言是革命性的进展，为一种治疗难治性创面的全新方法，于1992年由德国Fleischmann博士所首创，并于1994年裘华德教授等率先引进国内并迅速得到广泛应用。主要机制为从不同侧面阐明了VSD技术有利于创面修复［14-15］，扩张创面肉芽组织的毛细血管，加强新生血管内皮细胞间的连接、促使细胞分化从而使血管基膜完整，使创面微循环得到有效改善，减低微血管通透性，减轻创周组织水肿，缩短组织细胞间距，促进细胞间物质交换［16］。它可快速启动修复过程、减少修复细胞凋亡，降低胶原酶活性，组织胶原蛋白大量降解，减少细胞外基质的损耗［17-18］。VSD技术的高负压能有效地使渗出物和坏死组织及时地被清除，使创面始终处在一个适宜生长的环境中，是一种高效引流系统，如有较大腔隙也在该状态下加快缩小的速度，也可使浅表创面局部环境更接近生理性的湿润状态，同时也有使局部微循环得到改善和组织水肿的消退作用，并刺激肉芽组织生长。VSD技术使组织修复细胞增殖活动变得主动，让创面修复由被动等待转化为主动愈合。罗江蓉等［19］通过分子生物学的研究得出VSD技术能通过有效抑制MMP的基因表达及活性，增加TIMPs的基因表达从而使创面加速愈合的结论。朱新华等［20］通过对41例各类难治性创面使用VSD技术并结合简单手术，如植皮术或皮瓣转移术后痊愈，出院随访半年无再次破溃感染表现，证实VSD技术对难治性创面效果显著。贾中伟等［21］对38例儿童难愈性四肢软组织感染使用VSD的临床疗效进行对照研究，得出VSD对患儿传统换药疗效差的严重的、难愈性感染创面效果显著的结论。国内外大量临床研究证实VSD对开放性骨折感染及人工关节置换术后深部感染治疗效果较好［22-23］。张保亮，夏虹等［24］对7例头皮撕脱伤清创术后并发感染患者采用负压封闭引流术处理后取得了较为满意的效果。朱加伟等［25］通过VSD技术对创面愈合治疗效果的临床随机对照试验采用Review Manager 5.2软件对各项指标进行Meta分析，使VSD技术对创面愈合的治疗效果从循证医学的角度得到肯定。

随着VSD技术的适应证范围不断扩大，人们开始日渐肯定其临床应用价值。但另一方面随着社会环境不断变化，对创面损伤因素逐渐增多，针对难治性创面的研究不断深入，临床治疗中使用技术、材料不断更新，创面治疗逐渐演变为多种技术手段综合治疗过程。WBP理论的提出，早期、及时的清创，预防、治疗感染，湿性理论的深入，身体状态的调理，为VSD的临床应用提供了理论基础和进一步研究方向［26］。

1.4细胞治疗

创面愈合是一个涉及多种修复细胞的增殖、迁移、分化、凋亡等过程，并与其合成的各种细胞生长因子共同参与、协作完成的复杂生物学过程。细胞治疗始于1975年，由Green采用含培养的表皮细胞的复合表皮（CEA）治疗在烧伤创面中开始运用，并伴随着细胞生物学、组织工程学的发展而在创面修复特别是慢性创面中的应用逐渐受到关注。本文简要介绍临床运用于创面修复的几种细胞：骨髓间充质干细胞（BMSCs）、脂肪多能干细胞（hADSCs）、血小板、成纤维细胞［27］。

研究发现，BMSCs除了在适当的诱导下多向分化和自我更新潜力外，还可迁移至受损组织发挥促进组织再生、分泌营养因子和细胞外基质的作用，同时可分化直接参与创面修复及皮肤附件再生的成纤维细胞和角质形成细胞［28-30］，因此，BMSCs具有较大的难治性创面的治疗潜力，成为创面修复研究热点。万江波等［31］通过动物实验证明小腿肌肉内移植BMSCs能通过提高VEGF的表达和增加血管数目而加速糖尿病足溃疡的愈合。钟玳等［32］通过临床自体BMSCs移植治疗8例糖尿病足，疗效显著且诸多临床症状得到明显改善。

hADSCs同样具有BMSCs潜力，因来源丰富、取材安全方便和扩增速率高、体外培养要求低而备受青睐。研究发现，人表皮角质形成细胞（HEKa）与鼠hADSCs共同培养，迁移至创面的HEKa数量增加、细胞分裂速度增快，使刮伤后创面愈合速度增快，提示hADSCs修复创面的机制可能是通过直接接触促进HEKa的分裂增殖和迁移［33］。刘晓玉等［34］通过对小鼠背部皮肤创面四周皮内注射人hADSCs的实验得出hADSCs能提高小鼠背部皮肤创面痊愈速度的结论。

临床广泛使用的富血小板凝胶或富血小板血浆，证实其具有明显的促进创面修复的能力［35］。国内外研究发现利用富血小板凝胶或富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡，创面治愈率和愈合时间等多方面均较常规方法明显优越［36］。目前，其机制仍处在进一步研究当中，可许多研究表明血小板制品可释放多种生长因子［37］，结合临床上各类促进创面修复能力的生长因子的广泛使用，可推断血小板可能是通过释放多种生长因子促进创面愈合的。

细胞治疗一种新型的难治性创面治疗方法，大多是通过释放各种生长因子、细胞外基质、蛋白酶等来参与的，虽然需要学者们的努力探索及临床工作者的大量实践，但具体机制仍在进一步研究当中，不过随着科技的发展及研究的不断深入，这必将是未来的发展趋势。

1.5基因治疗

众所周知，皮肤是人体最大器官。它作为靶器官也容易接受基因转移，获取上皮与真皮细胞较为方便，易于转基因操作，转染基因后的细胞回植到皮肤也比较容易，由此可见皮肤创面目前最适合基因治疗［38］。难治性创面治疗中如果能选择有调控作用的治疗基因，通过基因转染技术导入创面细胞中，是可以促进其修复的。

目前，随着基因工程技术的发展，目的基因导入组织或细胞的方法按载体特性分为病毒性载体系统和非病毒性载体系统。前者因转染后产物的免疫原性及宿主细胞毒性等安全问题仅改造了少数病毒如逆转录病毒（RV）、腺病毒（AV）、单纯疱疹病毒（HSV）及腺病毒相毒（AAV）等［39］，它应用较早并研发成功被应用于动物试验和临床治疗。但是因其费事、费财、转染效率不稳定，而且可能导致炎症反应甚至死亡而使其临床应用受到限制［38］。后者常见的几种有：显微注射、基因枪、电穿孔、脂质体转染、阳离子多聚物等［40］。它不仅可以避免前者许多缺点，而且还有不需要体内调控、风险较小等优点。但是如果要得到广泛使用，转染、整合效率需要进一步提高。虽然目前利用基因治疗难治性创面仍然处在试验研究阶段，但是随着科技和医学的不断发展，其有效性和安全性得到提高后，一定会有从实验室走出来的一天，并拥有广泛的应用天地。

2　小结与展望

慢性创面的形成与局部缺血、感染、损伤因素的持续存在、各种细胞及细胞因子的数量减少或功能异常、金属蛋白酶与金属蛋白酶抑制剂之间平衡的打破、社会心理及精神因素等多种因素有关。对不同因素临床处理慢性创面的方法各有不同，除了前面介绍的方法之外，还有如高压氧治疗、红光治疗、各类中西结合方法、生物清创等诸多处理方法，但目前难治性创面的治疗仍是临床急需解决的难题。

作为临床医务人员，一方面要根据创面的部位、性质和患者的个体情况，兼顾形态和功能，选择最佳的治疗方法，取得较好的治疗效果；另一方面，要做到不断了解创面外科学的最新研究进展，掌握最新的知识并将循证的理念贯穿于临床工作中，敢于在安全的基础上创新，勇于尝试那些未被广泛实验证实的新式治疗方法，争取为攻克难治性创面这一难题做出贡献。

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编辑/李阳利

The investigation and progress of the treatment for refractory wound

R641

A

1008-6455（2015）17-0077-04

2015-07-22

2015-08-25