难治性溃疡性结肠炎诊治进展

沈凯　薛猛　曹倩

难治性溃疡性结肠炎诊治进展

沈凯薛猛曹倩

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种病因不明、以结直肠黏膜弥漫性炎性改变，甚至糜烂、溃疡形成为基本病理表现的肠道非特异性炎症。UC在欧洲和北美发病率约0.01%，患病率约0.2%［1］，在我国UC患者人数呈逐渐上升趋势［2］。多数UC患者可通过柳氮磺胺吡啶（SASP）、5-氨基水杨酸（5-ASA）或激素（CS）等治疗得到缓解，但部分患者用激素治疗无效或停药后复发，需使用免疫抑制剂、生物制剂甚至外科手术才能得到缓解［3］，称为难治性溃疡性结肠炎（RUC）。RUC的诊治一直是临床的难题，本文就此做一综述。

1　RUC的诊断

1.1RUC的诊断标准 在排除细菌性痢疾、肠结核等感染性肠炎以及缺血性肠炎、放射性肠炎等有明确病因的肠道疾病后，可结合临床表现、肠镜或钡灌肠检查及黏膜组织病理结果作出UC的诊断［4］。对于克罗恩病（CD），2010年欧洲共识意见指出可按对激素治疗的反应将难治性CD分为激素抵抗和激素依赖两种类型，并对CS的使用剂量及时间均有明确的规定［5］。但对于RUC，目前尚无共识意见，不同文献中所采用的诊断标准不一［6，7］。

近年来，对于RUC的定义倾向于从激素抵抗和激素依赖两个方面进行，但对于激素使用的量和时间无统一规定。2006年，在Ogata等［8］的研究中，激素抵抗定义为：对口服或静脉使用CS（等效为30mg/d的泼尼松龙）＞2周无反应。激素依赖定义为：经过严密药物治疗，患者处于慢性活动期＞6周或频繁复发（＞1次/年或＞3次/2年）。2009年，在Chow等［9］的研究中，亦依据对CS治疗的反应对RUC进行定义，但在激素抵抗中等效的泼尼松龙的量为0.75mg/（kg·d）；在激素依赖中，所用标准为CS减量或停用4周内复发。

1.2RUC的早期诊断 研究表明，对于CS依赖或耐药的患者，早期运用免疫抑制剂、生物制剂对病情的控制可能更有效［10］。因此，筛选出一些在疾病早期即能预测疾病进展的指标显得尤其重要。

一项前瞻性研究［9］对我国香港地区95例使用CS的UC患者进行随访，结果显示初诊时血小板增多和全结肠累及的患者发展成为激素依赖型UC的危险性分别增加2.9倍和0.7倍；初诊时贫血和需要全胃肠外营养（TPN）的患者发展成激素抵抗型UC的危险性分别增加9.8倍和17.8倍。一项对浙江地区51例使用CS的炎症性肠病（IBD）患者进行的回顾性研究［11］发现，初诊时CRP偏高、ESR偏高、血清ALB偏低患者发展为难治性IBD的危险性显著升高。因此，对初诊时有高危因素的UC患者进行降阶梯治疗，可能会使患者收益更多。

2　RUC的治疗

2.1药物治疗 （1）抗生素：抗生素联合治疗（ACT）再次强调了抗生素在RUC治疗中的重要作用。在Uehara等［12］的研究中，25例活动性UC患者，其中17名为RUC病例，在传统治疗基础上合用阿莫西林、四环素、甲硝唑三种抗生素治疗2周，可观察到在联合治疗后的第3个月和第12个月，患者的临床活动评分（CAI）和内镜评分显著降低，其中CS依赖患者临床有效率为60%和73.3%，而CS抵抗患者在第12个月的临床有效率为50%，70%（12/17）的RUC患者在第12个月可停止激素治疗。而Kato和Uehara等学者在另一个对RUC患者多中心的长期随访研究中，用同样的抗生素再次证明了抗生素联合治疗的有效性及安全性［13］。（2）免疫抑制剂：硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤（AZA/6-MP）可通过其代谢产物6-巯基鸟嘌呤促进T淋巴细胞的凋亡，而发挥免疫抑制作用，是CS治疗失败后的常用药。Thia等［14］报道64例亚洲人群的CS依赖患者，使用AZA 6个月后，完全缓解率为48.4%，部分缓解率为45.1%，2年维持缓解率为87%，3年为76%，5年为61%，提示AZA在亚洲人群CS依赖患者治疗中短期和长期的优越性。对于AZA/6-MP仍无效的患者可改用另一种免疫抑制剂甲氨蝶呤（MTX），Wahed等［15］研究显示，AZA/6-MP治疗失败的RUC患者使用MTX 6个月后的有效率为68.8%。环孢菌素A（CsA）和他克莫司（FK506）可阻断T淋巴细胞内的神经钙蛋白通路，而发挥强大的免疫抑制作用，多项临床研究显示其在治疗RUC上有一定疗效。Naganuma等［16］对11项使用CsA治疗的临床研究进行综合分析，共570例患者纳入研究，有效率64%～100%，平均81.4%，1年内无结肠切除的缓解率63%～64%，3年48%～53%，7年14%～42%；对9项使用FK506治疗临床研究进行综合分析，共纳入220例RUC患者，有效率53%～100%，平均69.2%。缓解率9%～100%，平均40.9%。副作用的发生率0%～35%，平均21.2%。24～65个月的无结肠切除缓解率55%～62%。目前国内有CsA在RUC中应用的临床研究，FK506在RUC中的应用尚无报道。张颖等［17］报道6例RUC患者，初始治疗为口服CsA 5～6mg/（kg·d），维持血药浓度150～250ng/ml，其中5例在治疗4～14d后，大便次数开始减少；10～30d后，大便次数减为1～3次/d，基本成形，血便消失，腹痛明显缓解。2～3个月后复查肠镜，肠壁黏膜已基本修复；1例RUC患者使用CsA 1个月后因症状无改善而行病变肠段切除手术。（3）生物制剂：随着分子生物学技术的发展，越来越多的生物制剂被应用于临床。结直肠的炎症是黏膜免疫系统对抗侵袭性肠内抗原的适应性反应，各种炎症因子构成了相互交错的复杂调控通路，生物制剂便是通过特异性地作用于其中的关键炎症因子，从而达到阻断炎症过程的效果。在UC中应用最早的生物制剂是针对TNF-α的单克隆抗体-英夫利昔单抗（IFX），从2005年开始被美国FDA批准用于UC治疗，至今国内外已开展了大量的临床研究，证实了IFX在RUC中的显著疗效［18～21］。目前临床应用的IFX为通过基因工程生产的75%人源、25%鼠源嵌合体，鼠源成分的存在使IFX应用过程中较易出现抗IFX抗体（ATI），血清中高浓度的ATI会和IFX结合而降低IFX的血清浓度，产生耐药性。全部人源的的单克隆抗体阿达木单抗和西妥珠单抗产生耐药性的机会相对较小，对于IFX治疗失败的患者可尝试使用。目前，尚无此类抗体在国内应用的报道。Taxonera等［22］报道CS、IFX治疗均失败的30例患者，第1周160mg的阿达木单抗负荷剂量，第2周80mg，此后静脉输注阿达木单抗40mg，1次/2周，在第4周，有效率53.3%，临床缓解率10%；第12周，有效率60%，临床缓解率26.7%；第48周，有效率50%。（4）其它药物：UC患者的血液多处于高凝状态，导致对5-ASA、CS等一线药物治疗效果不佳，应用抗凝药物如肝素可能改善UC患者的预后。吴先国等［23］报道26例RUC患者，在SASP、强的松治疗无效后，加用低分子肝素钠治疗，皮下注射5000IU，1次/d，总疗程15d，停药1周后复查肠镜，结果8例完全缓解，12例基本缓解，总有效率为76.9%；26例患者中有2例出现明显出血倾向，发生率为7.7%；治疗有效的20例患者中11例在1年内复发，复发率为55%。

2.2非药物治疗 （1）手术治疗：随着各种新型生物制剂等药物的发展，多数RUC患者的症状能够得到较好的控制，手术切除的比例显著下降，但仍有部分患者因内科治疗未缓解而选择手术治疗。通过手术切除肠段，可完全除去病变组织，减少远期复发和恶变的风险，因此UC可通过手术得到治愈［24］，故手术不应作为最后考虑的手段，对于病变较重、反复治疗无效的RUC患者应果断采用手术治疗。（2）白细胞吸附血浆分离置换术：肠道黏膜的炎性病变主要是由各种炎性细胞如中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞所释放的促炎细胞因子所造成，通过选择性的吸附作用将炎性细胞分离出血液，则能降低血液中促炎细胞因子的水平，达到抗炎的效果。目前常采用的方法分为两类：非选择性的白细胞吸附血浆分离置换术（LCAP）和选择性吸附粒细胞-单核细胞的血浆分离置换术（GMA）。LCAP和GMA治疗后短期（6周）有效性分别为66.6%和72.2%，但GMA引起血红蛋白和血小板下降的风险相对较低。LCAP/GMA整体不良事件发生率相对较低，仅为2.3%，包括头痛、发热/寒战、贫血、肝酶升高和恶心［25］。（3）造血干细胞移植：造血干细胞移植（HSCT）包括自体和异体两种类型，大量临床研究证实HSCT可有效缓解难治性CD患者症状，HSCT针对RUC治疗的报道少见，但仅有的数例报道亦突显其在RUC治疗中的优势［26～29］。

2.3巨细胞病毒感染 近年来国内外大量研究均表明，巨细胞病毒（CMV）感染和RUC之间有显著关联。在Maher等［30］研究中，16例激素抵抗的UC患者，6例（37.5%）有CMV感染；19例激素治疗有效的UC患者，则无CMV感染；研究还发现CMV阳性UC患者无手术生存期（1.9年），显著短于CMV阴性患者（4.2年）。在李甜甜等［31］的研究中，30例RUC患者，9例有CMV（30%）感染；46例激素有效的患者，仅2例CMV感染（4.3%）。CMV感染降低了UC患者对激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物的敏感性，且在免疫抑制状态下，CMV有活动的潜在风险。小样本的研究［32］表明，更昔洛韦治疗可诱导CMV感染RUC患者症状的缓解，避免手术。

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310016 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化内科