重新评价肝硬化腹水发病机制的理论依据与临床研究

刘建军 牛 蓓 贾海英 吴晓英

1.北京中山医院消化病科(北京，100122) 2.河北省疾病预防控制中心 3.解放军第306 医院

近年来对肝硬化腹水发病机制与临床关系的研究仍较活跃，但大部分研究仅在传统肝硬化腹水发病机制基础上进行了扩展与延伸，多为补充性研究，这些研究结果未能解决肝硬化腹水、肝肾综合征(HRS)发病机制及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性及降低抗利尿激素(ADH)水平等问题。如何通过抑制RAAS 活性及降低ADH 水平，改善肝硬化腹水患者发病机制，仍是国内、外普遍关注的公共卫生问题之一。因此，有必要对肝硬化腹水及HRS 发病机制的理论依据进行重新研究与评价，提出具有临床指导意义的可行性报告，解决肝硬化腹水及HRS 发病机制不能解释临床诊断与治疗的突出问题。现就以下问题向国内同道提出商榷。

1 传统肝硬化腹水及HRS 发病机制是否仍具有临床指导意义

许多人及美国肝病学会(AASLD)在传统的肝硬化腹水及HRS 发病机制基础上研究了患者体内血管活性物质浓度变化，认为前列腺素、心房尿钠肽、血管升压素、血管舒缓素、雌激素等浓度变化使外周血管发生舒缩性改变，肾脏有效灌注量下降等诱发HRS。此外，人们对肝硬化腹水患者体内血管活性物质的发现逐年增加，但存在的问题仍较多，突出的问题有:①何种原因导致这些血管活性物质的出现与浓度变化?②为什么根据RAAS 及ADH 水平限钠治疗未能改善血管活性物质在肝硬化腹水及HRS 发病机制中的作用?相反，限钠越严格，RAAS 及ADH 活性就越强［1］;③根据患者体内血管活性物质的作用特点使用拮抗剂为什么不能改善肝硬化腹水及HRS 预后?

根据上述情况，我们自1988年开始进行理论探讨，认为传统肝硬化腹水发病机制及AASLD 制订的肝硬化腹水诊疗指南均存在发病机制理论依据不能解释与诊断、治疗的关系，其中包括:①根据肝硬化腹水发病机制的理论，限制钠摄入量不超过88mmol/d，口服螺内酯与呋塞米利尿，同时保持尿钠＞78 mmol/d 的理论依据不足，与治疗目的相矛盾，或是错误的理论依据指导了限钠治疗。我们之所以这样认为的依据是，口服螺内酯与呋塞米可使尿钠增加158 mmol/d，24h 可使钠丢失70 mmol，约占血浆总钠量的10%，24h 可使血浆钠下降14.6 mmol/L［1］。因此，限钠、利尿治疗必然导致血浆钠下降，尿钠排泄减少，限钠、利尿治疗不可能保持尿钠＞78 mmol/d。实际尿钠排泄减少是对低钠血症的一种生理性保护反应，不应判断为钠潴留及诊断HRS 依据，亦不能视为限钠治疗依据。②肝硬化腹水患者限钠、利尿治疗之前RAAS 及ADH 活性增强并不显著，在限钠、利尿治疗过程中，而是随血浆钠下降RAAS 及ADH活性逐渐增强。因此，可以认为，RAAS 与ADH 活性增强仍是对低钠血症的一种生理性应激反应，并非钠潴留所致。说明血浆钠在肝硬化腹水患者治疗过程中显得十分重要，但不是限制钠的摄入，而是如何维持血浆钠的生理水平，不能再把肝硬化腹水患者的低钠现象视若无睹。③根据肝硬化腹水患者RAAS 及ADH 活性使用拮抗剂治疗并没有抑制其活性，说明血浆钠及渗透压降低后激活RAAS 及ADH 作用远大于RAAS 及ADH 拮抗剂的拮抗作用。因此，至今国内、外均未见使用RAAS 及ADH拮抗剂抑制其活性的治疗报道。但我们发现，纠正血浆低钠后，RAAS 等血管活性物质受到良好的抑制，这也是我们要重新评价肝硬化腹水发病机制的主要理由之一。④肝硬化腹水及HRS 患者出现血浆钠下降时，是稀释性低钠血症，还是缺钠性低钠血症，对此问题，传统观念与美国肝硬化腹水诊疗指南多认为是稀释性低钠血症，主要依据是RAAS 与ADH 等活性增强，前列腺素E2 不足以对抗ADH，因水钠潴留导致了尿钠排泄减少，是稀释性低钠血症及限钠治疗的主要依据。我们认为，判断是否存在稀释性低钠血症主要依据是患者应用利尿剂时是否限钠，血浆钠是否下降。如因血浆钠下降导致了钠潴留机制亢进及前列腺素E2 与ADH 失衡，尿钠排泄减少，此时即使钠潴留机制亢进，也不能判断为稀释性低钠血症，更不能依此继续限钠，而应纠正血浆低钠。临床经验告诉我们，当肝硬化腹水患者限水、限钠及应用利尿剂时，不存在稀释性低钠血症，而是缺钠性低钠血症。⑤HRS 患者血流动力学研究虽很多，但至今没有令人满意的理想结果。

是何原因导致HRS 患者激素与神经/血流动力学改变仍未明确，并出现了HRS 发病原因与发病机制不能解释诊断及治疗的现象，其中包括2013年AASLD 公布的肝硬化腹水诊疗指南强调的一些新治疗理念，如通过口服米多君增强肝硬化腹水患者尿量和尿钠排泄量，可改善平均动脉血压(MAP)和生存率［3］。这一新的理念给我们提出了很多问题，令人费解，如患者限钠同时，让患者口服米多君，强行使尿钠排泄量＞78 mmol/d，患者尿钠排泄增加，生理需要的钠从何处补充?不仅没有理论依据，还会使患者体内钠耗竭，钠泵衰竭，给患者的治疗带来更大难度，因此这种新的理念仍缺乏临床指导意义。

2 肝硬化腹水及HRS 发病机制与诊断、治疗的关系

虽说根据传统观念美国肝硬化腹水诊疗指南强调的发病机制制订了诊断标准及治疗方法，但至今仍未发现通过这些治疗方法改善发病机制与缓解HRS 诊断依据中任何条款及临床指标的证据，说明传统发病机制理论与诊断、治疗明显脱节，如钠潴留机制及尿钠排泄减少指导下的限钠治疗，使患者血浆钠进一步下降及尿钠排泄减少，此时钠潴留机制进一步亢进，限钠更严格，不仅未能改善HRS 发病机制与缓解临床各项指标，反而患者出现不可逆转的血压下降，对血管活性药物治疗无应答，使患者进入终末期。

通过临床证实，目前根据肝硬化腹水、HRS 发病机制制订的诊断标准与治疗方法缺乏理论依据。因此，我们在重新评价肝硬化腹水及HRS 发病机制的基础上，对肝硬化腹水患者分限钠与不限钠/或应用高渗氯化钠纠正血浆低钠过程中，观察腹水消失时间及RAAS 血管活性物质浓度变化，结果表明:不限钠/或应用高渗氯化钠纠正血浆低钠组腹水消失时间明显缩短，限钠组除腹水消失时间延长外，部分患者因血浆钠与渗透压下降而诱发HRS、低渗性脑病等。根据我们长时间临床观察及在国内推广应用情况分析，完全有理由认为是传统的肝硬化腹水发病机制及美国肝硬化腹水诊疗指南指导的限钠、利尿治疗使腹水消失时间延长及诱发HRS 等。主要依据是:肝硬化腹水患者限钠、利尿治疗过程中，因血浆钠下降，RAAS 及其他血管活性物质活性增强［4］或失衡，导致血浆渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移，导致低渗性血容量不足，或等渗性脱水，血压、循环血量及肾血灌注量下降，腹水渗出量大于吸收量，患者对利尿剂无应答，尿钠排泄减少，使腹水消失时间延长及诱发HRS、低渗性脑病等。

根据上述情况，就肝硬化腹水及HRS 患者诊断、治疗中有关问题提出以下建议:①肝硬化腹水患者限钠、利尿治疗过程中电解质紊乱(低钠、低氯等)可诱发低渗性脑病，并非肝性脑病。因这两种脑病发病原因、发病机制与治疗方法完全不同，必需引起注意，如果把低渗性脑病误诊为肝性脑病而降血氨及脱水治疗，不仅无效，反而加重脑水肿或对肾脏构成损害，给治疗增加难度。因此我们曾提出，肝硬化腹水患者在限钠、利尿过程中出现乏力、嗜睡或昏迷，生理反射减弱或消失等，首先考虑是否为低渗性脑病，如此时血浆钠与渗透压降低，低渗性脑病的诊断可成立。低渗性脑病的治疗主要是应用高渗氯化钠纠正血浆低钠、低渗状态及低氯性碱中毒，细胞内液向细胞外转移，减轻脑水肿及降低颅内压，不仅可改善与缓解低渗性脑病发病机制，又能缓解临床症状、体征。通过临床观察已经证实肝硬化腹水患者限钠、利尿过程电解质紊乱常诱发了低渗性脑病，而不是肝性脑病［5］。美国肝硬化腹水诊疗指南强调的电解质紊乱诱发肝性脑病的理论依据不足，并不能解释其发病机制、诊断与治疗，应该给予修订。②HRS 患者是否可出现休克问题，我们认为，根据传统或美国肝硬化腹水诊疗指南强调的发病机制指导的限钠、利尿治疗不可避免会发生血容量不足及血压下降或休克，诊断标准中“排除低血容量休克”条款与HRS 发病机制不相符。因为限钠、利尿治疗导致血浆钠与渗透压下降后，细胞外液向细胞内转移，血管活性物质失衡使周围血管出现舒缩性改变，这些因素均可导致血容量不足，或出现休克，此时使用血管活性物质治疗效果不明显，或无应答，在HRS 基础上出现多脏器低血流灌注而造成损害，最终使患者失去存活机会。对这种情况，主要问题是如何纠正血浆低钠与低渗状态显得十分重要，但美国肝硬化腹水诊疗指南从未谈及此问题，因此应引起重视。③最新版美国肝硬化腹水诊疗指南强调的“利尿剂治疗失败表现是:利尿治疗未能使体重减轻，尿钠排出不足78mmol/d;出现利尿剂相关并发症，如肝性脑病，血浆钠＜120mmol/L”。是何原因导致利尿治疗失败?他们并没有提及，因此我们认为，此条款不仅没有临床指导意义，还导出了错误理论及治疗方法。利尿治疗是否失败与血钠有直接关系，因为血浆钠是利尿剂作用的靶离子，是血浆钠下降导致了靶离子缺乏，使利尿剂作用减弱或无应答;血浆钠＜120mmol/L 不是利尿剂治疗失败表现，而是限钠的结果，此时血浆渗透压明显下降，出现神志障碍，应首先考虑是低渗性脑病，而不是肝性脑病［6］，纠正血浆低钠、低渗状态才能收到理想治疗效果。临床观察证实:应用高渗氯化钠治疗低渗性脑病收到了极为显著效果，既能缓解低渗性脑病患临床症状、体征，还能改善其病理过程，增加尿量及尿钠排泄量。总之，利尿治疗失败原因与传统肝硬化腹水发病机制及美国肝硬化腹水诊疗指南强调的限钠治疗有关，如根据尿钠排泄减少，判断为钠潴留而继续限钠治疗，将导致更严重后果或使患者失去存活机会。④HRS 患者如何扩容也是国内、外关注的重要课题之一。美国肝硬化腹水诊疗指南强调应用超常剂量白蛋白(由1g·kg-1·d-1增加至最大剂量100g/d)［7］，使用如此剂量的白蛋白不论是用于诊断HRS，还是治疗均缺乏足够理由解释其机制及目的，不仅缺乏理论依据，而且削弱了临床指导意义。因为静脉输注大量白蛋白并不能缓解HRS 发病机制，与RAAS等血管活性物质无关，不仅不能改善钠潴留机制亢进与血管活性物质失衡现象，还对患者凝血功能受到影响，或因此诱发消化道出血及高氮质血症等。我们建议，将白蛋白用于纠正HRS 患者低蛋白血症的同时，应用高渗氯化钠，纠正血浆低钠与低渗状态，这样既能收到理想的扩容效果，又能改善HRS 发病机制及其临床症状、体征。⑤顽固性腹水及HRS 患者是否尽快肝移植，美国肝病学会也制订了相应条款，其中包括:应用利尿剂体重下降很少或不下降，尿钠＜78mmol/d;应用利尿剂导致并发症，如肝性脑病，血清肌酐＞2.0mg/dl，血钠低于120mmol/L 或血钾＞6.0mmol/L。对符合上述条款条件的患者应尽快肝移植。

从上述条款不难看出，是传统观念与美国肝硬化腹水诊疗指南强调的限钠、利尿治疗导致的血浆钠下降，尿钠排泄减少及利尿剂无应答，此时血浆渗透压下降促发了低渗性脑病及HRS 等，不应该尽快肝移植，而是首先应用高渗氯化钠纠正血浆低钠、低渗透压，使细胞内水分向细胞外转移，有效循环血量增加，降低颅内压力及脑水肿，缓解低渗性脑病(美国肝硬化腹水诊疗指南称肝性脑病)与HRS 临床症状与体征，切忌首先考虑肝移植［8］。

3 对肝硬化腹水及HRS 发病机制的研究转向问题

肝硬化腹水的限钠治疗已有200 余年历史，至今仍在围绕限钠治疗基础上进行深入研究，不仅没有结果，反而越来越复杂，显得有些迷茫，因这些研究不仅未能解决肝硬化腹水及HRS 发病机制，也未能改善与缓解病程，从临床分析看，这些研究对临床指导意义不大。如果患者是因为限钠治疗后导致了钠潴留机制亢进，使体内血管活性物质活性增强或失衡，我们不去研究如何防止发生低钠血症，或如何纠正低钠血症，而研究因低钠血症导致体内环境变化，这种研究将没有理想结果而无止境。因此，我们认为应该重新认识与评价传统观念及美国肝硬化腹水诊疗指南，确定是否仍在此基础上继续进行研究，这样的研究结果才具有临床指导意义。我们将继续研究肝硬化腹水及HRS 患者血管活性物质增强或失衡与限钠、利尿治疗的关系，并一一做出评价，重新评价肝硬化腹水发病机制研究的重要意义。制订出研究HRS、低渗性脑病等的发病原因、发病机制，并能解释与指导诊断、治疗的可行性研究报告，与同道共同商榷，为制订有中国特色与知识产权的肝硬化腹水诊疗指南而努力。

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