睑黄瘤治疗的研究进展

史滢深， 汪 汇， 江 华

睑黄瘤治疗的研究进展

史滢深， 汪 汇， 江 华

眼睑； 睑黄瘤； 激光

睑黄瘤属于皮肤黄色瘤中最为常见的一种，是发生于眼睑皮肤的淡黄色柔软扁平疣状皮肤肿块，一般女性发病高于男性，且随年龄增长，发病率逐渐增高。1994年，R Bergman等在早期的流行病学调查中指出，睑黄瘤发病率在男性及女性中分别达0.30%～1.54%及0.82%～3.40%。此外，约有50%的睑黄瘤患者伴有血脂异常。目前有学者认为，睑黄瘤是体内脂质代谢紊乱的外在表现，并提出该病是独立于血脂因素之外的心血管疾病危险因素[1-2]。尽管该病在临床表现上通常不伴有疼痛、瘙痒等不适症状，以及严重的功能障碍等，但由于其位置特殊，常好发于双侧眼睑周围，且不能自行消退，故对外观影响较大。随着人们生活水平的提高及对外貌重视程度的逐渐增加，患者对该病能够得到较好治疗的期望也愈加迫切，如何选择理想的治疗方法已越来越被人们所关注。现笔者对目前睑黄瘤的常用治疗方法作一综述。

1 冷冻治疗

冷冻治疗为一种操作方便的物理治疗方法，其机制是利用低温物质接触皮肤病损，导致机体组织血管收缩、蛋白变性以及细胞的坏死，从而达到治疗效果。临床治疗前可进行表面麻醉，治疗时多采用液氮冷冻探头直接接触病损，单次冻融时间为2～10 s，每处病损为2、3次冻融周期，可分为多个疗程治疗。治疗后，主要不良反应为局部疼痛、水肿、水疱、血疱等，部分患者可出现瘢痕或色素沉着。

冷冻治疗睑黄瘤，具有成本低，操作简单快捷，不良反应轻微的优点，但其主要缺点包括治疗深度难以控制，一次治愈率及最终痊愈率相对较低，需要治疗次数较多，随访复发率较高等[3-4]，并且出现色素沉着的比例相对较高[3]，故相比较其他治疗方法，并不具有明显优势。

2 电灼治疗

电灼治疗是采用电子治疗仪产生高频电流，利用其产生的高热或电极与组织之间的电火花，使病损组织蛋白变性，细胞坏死，达到治疗目的。治疗前需行局部浸润麻醉，之后由浅至深局部灼烧瘤体组织，直至可见瘤体下呈白色薄膜状组织。临床报道其1次治愈率及最终治愈率均可达到较为满意的程度[4-5]。

电灼治疗睑黄瘤具有成本较低，操作简单等优点，治疗后除局部肿胀、瘀斑外，无明显不良反应。也有报道采用低电压射频进行灼烧治疗，认为是一种相对安全的方法[6-7]。但治疗中需仔细把握灼烧深度与范围，若去除白膜上黄色瘤体组织不完全，则易导致复发，而且对过大病损或灼烧深度过深时，易产生瘢痕，故对较大病损应考虑分次治疗，以避免瘢痕产生。

3 微波治疗

微波治疗是利用其对人体组织产生的热效应，在病变局部产生小范围的高温，继而使病变组织凝固、变性及坏死脱落，达到治疗目的。目前，临床上一般采用微波治疗仪结合针状辐射器进行治疗。治疗前行局部浸润麻醉，治疗时输出功率在20～40 W，时间一般为1～3 s，可根据情况反复2、3次，直至瘤体表面发白。也有报道提出，由于睑黄瘤病损中央较深、边缘较浅，治疗时宜先用小功率烧灼边缘，再加大功率烧灼中央基底部[8]。

微波治疗睑黄瘤，成本相对较低，操作方便，易于掌握，效果也比较理想，有报道一次性治愈率达78.0%～93.3%[8-9]，且未见有明显的不良反应。但该法对面积较大、浸润较深的病损，治疗效果相对较差，常需要多次治疗[8]；同时，治疗中需仔细把握烧灼功率及深度，以免因组织产生炭化凝固，继而遗留瘢痕。

4 化学剥脱治疗

化学剥脱治疗睑黄瘤的方法是利用三氯乙酸(TCA)、二氯乙酸(BCA)或苯酚等，对组织的腐蚀作用进行由浅至深的组织剥脱，从而去除瘤体。Nahas 等[10]应用70%TCA治疗了24例睑黄瘤患者，治疗时制作适当大小的棉签，蘸取70%TCA，并吸干多余药物后，覆盖病损表面90%的面积1 min；患者治疗1～4次(平均1.5次)均可完全去除病灶，并发症仅见色素减退(33.4%，有色人种居多)和色素沉着(16.6%，仅见于有色人种)；随访9～12个月，复发率为25.0%。Cannon等[11]采用类似的方法，应用95% TCA进行治疗；报道了44例患者在平均随访14.3个月后，有70%患者完全治愈且无复发；而在51例平均31.8个月后的随访中，这一比例仅30%，而有43%的患者有局部复发。针对不同浓度的TCA，MU Haque 等曾在2006年进行了对比研究，在按病灶大小程度分别进行治疗后，认为对较大的病灶(丘疹-结节型)采用100% TCA治疗，效果最佳；对中等大小病灶(扁平突起)，采用100%和70% TCA治疗，疗效无明显区别；而对较小病灶(未突出皮肤表面)，采用50% TCA治疗即可。但色素减退的发生与浓度无关，色素沉着和瘢痕更倾向发生于高浓度治疗组。

化学剥脱治疗睑黄瘤，总体上具有操作简单、成本低廉、易于反复治疗的优点，但最大的问题是复发率高，以及色素改变较为明显，这与其从皮肤表面逐层剥脱的治疗机制相关，即难以控制恰当的治疗深度和组织损伤。

5 激光治疗

随着激光技术的发展，激光治疗已成为治疗睑黄瘤常用的方法之一。其利用激光的光子被组织中相应色基分子特异性吸收后所产生的热能，使相应的组织凝固、变性、坏死，或者产生气化，从而达到去除病损的目的。

5.1 CO2激光 CO2激光为波长10 600 nm的远红外激光，其主要靶色基为水分子，并使之产生气化，是较早应用于治疗睑黄瘤且取得满意疗效的激光之一。目前，临床上采用的超脉冲CO2激光是将连续的激光束分为短脉冲式发射，可减少气化点周围组织的热损伤，以增加其可控性和安全性。目前报道中的超脉冲CO2激光功率、能量、频率及光斑大小不尽相同，其一次性治愈率可达90%以上[12]。此外，最新的临床随机对照研究表明，单次的CO2激光治疗效果优于多次治疗[13]。该法治疗的优点主要为方便快捷，出血及感染的概率较低，患者易接受。但在治疗后出现色素减退的可能性较高，且可能更易发生于深肤色人种[14]；另有个别患者会出现色素沉着，可通过药物治疗改善或自行消退。国内尚有应用10 600 nm点阵激光治疗睑黄瘤的临床报道，也取得了较理想的效果，且并发症相对较轻[15]。

5.2 氩激光 氩激光为488 nm和514 nm波长的可见光范围，主要靶色基为血红蛋白和色素。M Landthaler等早在1984年的临床报道中指出，其产生表浅的组织凝固作用，可能在睑黄瘤的治疗中发挥了效果。最近的报道中，有学者使用0.9 W能量、0.5 mm光斑、脉冲时间为0.1～0.2 s的氩激光治疗了24例患者，共40处睑黄瘤病灶；并根据病损大小，治疗分为1～4个疗程不等，最终均能完全去除瘤体，主要问题在于色素减退(2处病灶)和复发(6处病灶)。作者认为，治疗时尤应注意病损边界，若去除不完全，易从病灶边界复发[16]。

5.3 YAG激光 YAG激光即yttrium aluminum garnet(钇铝石榴石晶体)激光，根据激活离子的不同，又有Nd:YAG激光和Er:YAG激光等。T Fusade于2008年最早报道了应用调Q开关1064 nm Nd:YAG激光(10 Hz，2 mm光斑，脉冲时间5～7 ns，能量密度4～8 J/cm2)治疗了11例患者共38处睑黄瘤病灶。单次治疗后，20/38的病灶可以达到很好的疗效(病灶75%以上被清除)，仅见2例患者出现治疗部位色素减退。作者认为，该方法是一种简便有效，不良反应小，恢复较快的治疗方法。Karsai 等[17]在随后的研究中则提出，532 nm的倍频Nd:YAG激光相对于1064 nm Nd:YAG激光在治疗睑黄瘤上更具有优势。总体而言，Nd:YAG激光因治疗效果欠理想，并不建议在临床推广应用[18]。据国内报道，应用Nd:YAG激光治疗睑黄瘤，一次治愈率可达38.1%，最终痊愈率达88.0%以上[19]；不良反应主要为局部色素沉着。

2001年，C Borelli等报道采用波长为2940 nm的Er:YAG激光治疗了15例患者，共33个睑黄瘤病灶。其治疗时，选择能量为300 mJ、2 Hz(2 mm光斑)至1200 mJ、6 Hz(10 mm光斑)不等，治疗一次均能够完全清除病灶且无严重并发症；随访7～12个月未见复发。作者认为，波长为2940 nm的Er:YAG能够更加针对性地被富含水分的组织吸收(水的最大吸收峰值为2940 nm)，治疗深度及范围更易控制，因此，治疗效果比较理想，且复发率相对较低，色素沉着、瘢痕等不良反应也较少见，而且相对其他激光更具优势。但最近也有研究对比了Er:YAG激光和前述的应用三氯醋酸剥脱治疗睑黄瘤的临床效果，结果认为二者之间无显著差异[20]。

5.4 脉冲染料激光 Karsai 等[21]进行了585 nm 脉冲染料激光(pulsed dyeLaser, PDL),10 mm光斑，脉冲时间0.5 ms，能量密度7 J/cm2，治疗20例患者共38处睑黄瘤病灶的临床研究；根据情况，治疗次数最多至5次，最终的结果显示有将近2/3的病灶达到了50%以上的清除率，但仍有3～6个病灶(根据不同评价人员)清除率在25%以下。其治疗后的不良反应为一过性的紫癜和肿胀，并有3处病灶发生色素沉着，未见有瘢痕形成等其他并发症。作者认为，应用该法治疗睑黄瘤，操作简便，无需局部麻醉，可对同一病灶反复治疗，而且不良反应较轻，故而推荐临床使用。

5.5 其他 Park 等[22]应用1450 nm双极管激光(6 mm光斑，能量密度12 J/cm2)治疗了16例睑黄瘤患者，治疗1～4次后，1/4患者达到60%～80%的病灶清除率，半数患者达到40%～60%清除率，另有2例患者效果较差(<20%清除率)。治疗后，有5例患者(31%)出现了暂时性的轻度色素沉着，而未见其他不良反应。作者认为，该方法尚有进一步在临床研究应用的前景。

总体而言，目前临床上用于治疗睑黄瘤的激光种类较多，其相应的结果也不一样。其原因可能为：⑴实验者对患者疗效的评价方法不尽相同，难以统一评价疗效；⑵临床上使用激光仪器的波长不同，相应的靶色基和对组织的效应、穿透力等均不同。目前所知，睑黄瘤在组织学上主要是富含脂质(胆固醇)的泡沫细胞聚集在真皮浅层血管和皮肤附属器周围形成，同时伴有纤维组织和炎症细胞浸润。有学者认为，针对血管的短波长激光，可以使真皮浅层小血管凝固，从而破坏其周围紧密黏附的富含脂质的细胞；有学者则提出，靶色基为水的长波长激光，可以更深层且更精确地去除病变组织；另外，由于对应脂肪组织吸收高峰波长的激光尚未被临床广泛应用，因此，其效果也不确定。除了激光波长外，激光的能量密度、连续或脉冲模式、脉冲时间(短脉冲或长脉冲)、光斑大小等参数，以及是否使用表面冷却系统，均会影响组织对激光的反应，从而直接影响疗效并导致相关不良反应的发生，这可能也是目前激光治疗睑黄瘤中，缺乏较为统一结论的原因。Mittelviefhaus等[23]在对睑黄瘤进行组织学研究后认为，不论瘤体在体表的大小，有近42%的瘤体侵犯超过真皮全层达到基层，这些病灶均不适合激光治疗。

6 局部药物注射治疗

目前，局部药物注射治疗睑黄瘤在国内开展较多，主要使用的药物包括肝素类药物及部分抗肿瘤药物等。

6.1 肝素类药物 肝素类药物具有抗凝、降低血液黏稠度、改善微循环等作用，并可通过促进脂蛋白酶释放，降低血脂及促进脂肪溶解。临床报道中使用的药物包括肝素钠[24]、低分子肝素钙[25]和藻酸双脂钠[26]，治疗时可用2%利多卡因稀释，需注意注射深度和剂量，以使病损轻度肿胀发白为宜，一般治疗周期为1次/周；经过多次治疗均能达到较为满意的效果，且除短期疼痛、一过性的瘀斑和色素改变外，未见其他不良反应；随访复发率也较低，报道中仅有4.50%～6.25%[25-26]。该治疗方法的缺点是需要注射的次数与个体差异较大，部分患者需要多次注射，且有个别患者多次注射治疗后无明显效果；同时，治疗前应排除凝血功能异常，并停用抗凝药物。

6.2 抗肿瘤药物 平阳霉素作为我国的一种广谱抗癌药物，目前已逐步应用于睑黄瘤的注射治疗。其成分为博来霉素15种组分中的一种单一组分----A5，治疗睑黄瘤的作用机制尚不明确，可能包括：促进Fe2+转化为Fe3+，产生游离基移植DNA合成；减少泡沫细胞内脂质成分，或者诱导瘤体细胞凋亡等。治疗时，一般将平阳霉素8 mg用生理盐水或2%利多卡因2～6 ml稀释后注射，方法与前述肝素类药物相似，治疗1～4次，一般均可达到痊愈或理想效果[27-28]。由于平阳霉素治疗睑黄瘤的剂量较低，临床报道中除局部肿胀、疼痛外，未见明显的不良反应，且该方法所需治疗次数，总体较肝素类药物明显减少。

7 手术切除治疗

手术切除作为治疗睑黄瘤的传统方法，能够确切地去除病灶，无需多次反复治疗，其治疗方法多样化，可根据临床经验灵活操作。对较小病损，可直接或结合睑成形术予以切除；对较大病损，则需要修复创面。对位于上睑近内眦处，体积较大并跨越重睑线的睑黄瘤，现在较多利用重睑成形术切口获得的多余皮肤(以及眼轮匝肌)，分别作为全厚皮片[29]、皮下蒂皮瓣[30]或肌皮瓣[31]修复皮肤缺损，均可获得比较理想的效果。Lee 等[32]提出按睑黄瘤病变范围将其分为4级，并指出Ⅰ、Ⅱ级(仅上睑-累及内眦)可结合重睑成形术或内眦成形术进行简单切除，而Ⅲ、Ⅳ级(上下睑中内侧-睑周)则需进行皮片移植或局部皮瓣、肌皮瓣修复，同时因Ⅲ、Ⅳ型病变常累及肌层，即Mittelviefhaus 等[23]提出的3度病变，故手术时需完整切除累及的肌肉组织，以减少复发。有学者进一步指出，切除病损深部的眶隔内脂肪可进一步降低复发风险[33]。

由上可见，手术治疗睑黄瘤的关键在于：⑴设计的切口及皮片、皮瓣，尽量减少术后瘢痕等并发症；⑵完整地切除病变累及的组织，以减少复发。由此，对临床医师的技术和经验提出了比较高的要求，否则，治疗效果可能会出现参差。

综上所述，目前临床上治疗睑黄瘤的方法繁多，但并没有某种方法成为“金标准”，可见其各有利弊。故治疗时，临床医师应根据患者的个体情况和治疗意愿以及自身的经验，选择恰当的治疗手段。目前也有一些不同疗法联合使用的报道，如药物注射结合激光治疗[34]，其效果优于单一的治疗方法，这为睑黄瘤的治疗提供了新的思路。由此可见，深入对睑黄瘤的病因、病理进行研究，并对现有的疗法进行改进或寻求更好的治疗方法，是临床中需要解决的问题。

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上海长征医院青年启动基金资助项目(2013CZQN03)

200003 上海，第二军医大学附属长征医院 整形外科

史滢深(1989-)，男，北京人，医师，博士研究生.

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.05.020

2015-01-15)