MCI患者背侧注意网络的独立成分分析研究

齐志刚 邬 霞 安彦虹 张 默 李坤成

2 首都医科大学神经变性病教育部重点实验室

3 北京师范大学信息科学与技术学院

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为最常见的神经退行性疾病，其特征表现是近记忆功能减退。从另一个角度来说，AD患者近记忆异常的原因在某种程度上可能是患者不能注意相关信息，并忽视无关信息，这种注意缺陷可能是AD的早期发病特征[1]。由于注意是认知处理的开始阶段，本研究试图分析背侧注意网络(dorsal attention network，DAN)在AD的前驱阶段，即轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的活性改变。

方 法

1.临床资料

本组资料共42例，MCI患者20例（男/女12：8），年龄65～79岁（平均72.8±2.4岁），均以近记忆力损害为主诉来门诊就诊；健康老年人22名（男/女13：9），年龄62～77岁（平均70.9±1.8岁），均来自本院流行病学研究室的社区调查。首先对所有入组被试进行包括病史、神经系统专科检查、常规生化检查、常规MR检查和神经心理等在内的成组检查进行筛选，然后行磁共振检查。神经心理检查包括简易智能量表(MMSE)、临床痴呆量表(CDR)、HACHINSKI缺血指数量表、汉密尔顿抑郁量表。被试入组标准：MCI患者MMSE评分＞25，CDR评分0.5，符合MCI诊断标准[2]，检查前未服用胆碱酯酶抑制剂；健康老年人无AD家族史，MMSE评分＞28，CDR评分0。有脑卒中、精神病、严重脑外伤、药物滥用及系统性疾病、中重度高血压、糖尿病等病史均被排除。所有被试均签署知情同意书。

2.MRI检查方法

所有被试的磁共振检查均包括常规MRI扫描及静息态fMRI扫描（Siemens Trio 3.0T，八通道头线圈）。常规扫描采用T1WI、T2WI、FLAIR以排除梗死、肿瘤等器质性病变。静息态fMRI扫描采用梯度回波－平面回波序列（GRE-EPI）：TE＝50 ms，TR＝3，000 ms，flip angle＝90°，FoV＝200 mm2，matrix＝64×64，33 slices，slice thickness=4 mm，and 0.4 mm interslice gap，scanning time 8’，239 volumes。MRI扫描前在被试下颌两侧安置海绵垫以保持头部的固定，并告知被试保持闭眼、安静、清醒状态。本次试验中被试配合较好，没有被试因为明显的头动而被剔除（translation＞1mm，rotation＞1.5°）

3.磁共振数据后处理

所有的静息态fMRI数据进入离线工作站进行后处理。采用SPM2软件进行预处理，首先剔除前5个时间点的fMRI数据，对数据进行重排，然后将fMRI数据标准化到MNI模板(Montreal Neurological Institute)，重采样体素大小为8mm×8mm×8mm，空间平滑采用5mm半高全宽的高斯核，最后对每个体素的时间序列进行带通滤波，带限范围为0.01～0.08Hz。独立成分分析（independent component analysis，ICA）采用group ICA for fMRI软件，处理步骤包括两次的主成分分析简化、ICA分离和重建，重建后的平均空间图被转化到z轴；参照文献[3]的方法建立DAN模板，模板中每个功能区均为半径5 mm的球形，最适合成分即为DAN。组内分析采用单样本t检验[阈值：FDR校正，P=0.05；最小聚簇：k=10像素，P＜0.01＝，组间比较采用双样本t检验[阈值：FDR校正，P=0.05；最小聚簇：k=10像素，P＜0.01＝。

结果

1.常规检查结果

常规MRI检查中42例被试中有13例提示双侧侧脑室旁少许片状异常信号，19例显示部分脑沟脑裂增宽，但无明显特异性。MCI组的MMSE评分为26.2±0.5，CDR评分0.5，健康老年组的MMSE评分为28.7±0.6，CDR评分0，组间有显著性差异（P＜0.01）；MCI组与健康老年组在性别、年龄和教育程度方面相匹配。

2.静息态fMRI检查结果

独立成分分析显示健康老年人DAN包括以下系列区域（见图1）：①前额叶，包括双侧背外侧前额叶、额叶眼区、运动前回以及左侧额叶内侧回及眶额皮层，②双侧顶内沟区域，③双侧颞叶外侧新皮层，④右侧后扣带回，⑤左侧尾状核，⑥左侧aI/fO，⑦双侧小脑半球后叶下半月小叶。MCI患者DAN包括以下系列区域（图2）：①前额叶，包括双侧背外侧前额叶、右侧运动前区/辅助运动区/额极皮层/额下回/额叶眼区/前扣带回；②右侧外侧颞叶皮层；③右侧顶下小叶；④左侧尾状核；⑤右侧aI/fO。

MCI及健康老年的DAN活性簇在脑内的空间分布差异：健康老年人的DAN活性簇在两侧大脑半球近于对称分布，而在MCI则呈现了右侧偏侧化，在前额叶和外侧颞叶皮层较为显著。

MCI患者与健康老年人之间的DAN差异：通过双样本t检验比较发现，健康老年人较MCI患者在左侧前额叶、楔前叶/后扣带回、双侧顶内沟区域等呈现活性增高（见图3），提示MCI患者这些脑区的网络活性减退；同时比较显示MCI患者较健康老年人在右侧半球的运动/运动前区、颞中回、aI/fO等区域呈现活性增高（见图4）。

图1 健康老年背侧注意网络脑区分布图（左下方数值为z轴坐标）。

图2 MCI患者背侧注意网络脑区分布图（左下方数值为z轴坐标）。

讨 论

对于注意网络的研究早期是利用任务驱动fMRI，近年来静息态fMRI应用较广，无论是基于感兴趣区的功能连接[4]，还是基于ICA的脑功能网络[3]研究，都得到了类似任务状态下的DAN，这使得利用该方法研究病理状态下的脑活性改变成为可能，如ADHC、MCI/AD[5-7]。

图3 健康老年较MCI患者背侧注意网络活性增高的脑区（左下方数值为z轴坐标）。

图4 MCI患者较健康老年背侧注意网络活性增高的脑区（左下方数值为z轴坐标）。

ICA研究显示健康老年人的DAN主要由额顶叶、后扣带回、顶内沟、颞叶外侧新皮层、aI/fO构成，活性簇不仅限于顶内沟和额叶眼区，还包括运动前回和颞叶新皮层，与Sorg的报道相一致[6]。本文利用ICA方法探索MCI患者DAN活性改变，结果提示：DAN的大部分活性簇在MCI患者和健康老年中均类似，但是就空间分布来看，这些活性簇在健康老年中呈现对称性，而在MCI患者呈现右侧偏侧化；通过二者之间的对比，MCI患者在左侧前额叶、楔前叶/后扣带回、双侧顶内沟区域呈现活性降低，同时在右侧半球的运动/运动前区、颞中回、aI/fO区域显示了MCI患者DAN活性增加。

额叶-纹状体环路与执行功能关系密切，包括背外侧前额叶、眶额皮层、前扣带回和基底节[8]，其中中枢执行功能定位于DLPFC，眶额皮层被认为参与形成与评估目标导向的决定，并与尾状核联系参与运动协调。顶叶后部、ACC和DLPFC是完成注意控制的关键结构。本研究中，DLPFC、眶额皮层/尾状核和顶内沟区域的活性簇组成了额叶-纹状体环路，成为完成有目标的刺激反应选择的关键脑区。

执行功能在AD阶段已经显示异常，而在MCI阶段也被证实，如反应抑制的缺陷和转换异常[9]。本研究中MCI患者多个脑区活性降低，包括左侧眶额皮层、左侧楔前叶/后扣带回和双侧顶内沟区域，这可以被认为是MCI患者注意控制功能缺陷的神经基础。AD病程中，眶额皮层虽然不是最先受累，但是在AD患者中可以观察到该区域大量的神经原纤维缠结（NFTs）[10]。NFTs与AD脑痴呆严重程度相关，AD患者的基底前脑、眶额皮层等边缘叶区域被认为主要受NFTs累及，而烦乱、运动行为异常等AD患者最常见的行为异常，也被认为与左侧眶额皮层NFTs沉积有显著性相关[11]，本研究中MCI患者左侧眶额皮层活性降低与此相符合。

左侧楔前叶/后扣带回和双侧顶内沟区域活性降低，尤其是在顶内沟区域的活性降低，对于脑认知功能改变有异议。顶叶皮层参与一系列认知任务，包括对注意的转移和保持、指导眼动、工作记忆以及经典的数字处理任务等，在许多认知任务中都是非常重要的成分。由于顶内沟与楔前叶/后扣带回是空间注意网络的主要组成部分[6]，所以在MCI阶段这些脑区活性降低将会导致空间注意功能的减退.

虽然MCI患者显示DAN在多个脑区的活性降低，但是右侧半球的运动/运动前区、颞中回、aI/fO活性显示增加。MCI脑区激活增加在任务驱动fMRI研究中已经有报道，如Rosano等[12]报道在POP任 务（preparing to overcome prepotency task）中较高负荷下MCI较健康老年人的DLPFC和后顶叶皮层激活增加；而在工作记忆[13]中对注意线索的反应中，辅助运动区/辅助运动前区、颞中回、顶内沟、额叶眼区激活增强。这就意味着，虽然脑功能出现损害，但是MCI在面临任务挑战时会出现脑激活的增强。可以认为，虽然在Sorg等[6]的研究中显示MCI患者背侧注意网络的活性在双侧顶上小叶和右侧前额叶区域显示降低，但是本研究中提示的活性增加可能是MCI阶段针对脑认知损害所产生的反应，和任务驱动的fMRI研究结果相类似。

本次结果提示右侧aI/fO在MCI中显示了较健康老年的活性增强，该区域被认为参与大脑皮层 对自主神经功能的控制，事件相关fMRI研究提示在词汇识别和Ericksen侧抑制任务[14]中，右侧aI/fO激活增强是与表现不佳相关。这些静息态fMRI与任务驱动fMRI研究结果都提示在面临任务跳转的状态下，右侧aI/fO对于调节认知控制系统至关重要，而这种认知控制在执行能力减退时对于优先操作的选择以及改变行为策略等方面是必要的[15]，我们认为对这一区域的深入研究也是有必要的。

本研究中利用ICA方法对MCI的DAN进行初步探讨，其中也存在诸多的不足，例如ICA虽然是数据驱动分析手段，但是仅对一个成分的分析不足以从全脑的角度来分析病理状态下的脑活性改变，结合假设驱动可能会有帮助；另一方面，由于MCI的异质性，断面研究可能会影响MCI的定性，进一步的纵向研究将有助于对结果的解释。

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