脑淀粉样血管病的影像学标志物及临床相关性研究进展

王 全，朱以诚，倪 俊

脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是与年龄相关的脑小血管病，其发生是因为血管壁的外层与中层进行性的β淀粉样蛋白沉积导致血管损伤，主要累及大脑皮层毛细血管和大脑皮层及相应软脑膜的中小动脉，静脉也可受累[1-2]。CAA多呈散发性，为β淀粉样蛋白沉积所致，但也存在与其他淀粉样蛋白相关的遗传性淀粉样血管病[3]。CAA是导致老年人非创伤性颅内出血的重要病因，常引起脑叶出血，以顶枕叶受累为主，有反复发生的倾向[1]。

然而，随着神经影像学的发展，在CAA患者中发现了多种相对特征性的“无症状”影像学改变，包括微出血、脑表面含铁血黄素沉积、皮层蛛网膜下腔出血等[2，4]，及其他影像标志物包括白质高信号、扩大的血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）等[4-5]。进一步的病理生理研究发现：这些影像学标志物与CAA患者的认知功能下降、短暂性局灶性功能障碍等密切相关，且可能影响临床抗栓决策[6]。因此，本文将对CAA的影像学标志物及临床相关性研究进展进行综述，进一步认识CAA的自然病程。

1 脑微出血

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是脑组织内的慢性小灶性血液分解产物的沉积，沉积的主要物质是含铁血黄素。随着磁敏感加权成像技术的发展和推广，CMBs得到了越来越多的关注和认识。

与高血压引起的CMBs容易出现在脑深部区域不同，CAA相关CMBs更易累及脑叶[7]。进一步观察CAA患者各脑叶CMBs发生率，发现CMBs易累及枕叶[8]。病理学证实含铁血黄素主要沉积在血管周围，可能与淀粉样蛋白沉积导致的血管壁损伤相关[2]。既往对于CAA患者的病理学研究提示：血管壁的淀粉样物质沉积主要发生在脑叶皮层及软脑膜血管，也以枕叶受累更常见[9]。此外，通过功能影像学的手段标记CAA患者脑内淀粉样物质沉积，并与磁敏感加权成像对比，发现在CMBs病灶分布区存在更多的淀粉样物质沉积[10]。因此认为：CAA相关CMBs的严重程度与血管淀粉样病变的严重程度相关，局限于脑叶的CMBs病灶可作为诊断CAA的重要影像学标志。

除脑叶出血外，进行性认知功能下降是导致CAA患者功能致残的另一重要原因，有关CMBs的临床相关性研究也多集中在此。在β淀粉样蛋白沉积相关疾病中，Alzheimer病也是影响老年患者健康和生活质量的较常见疾病。研究发现Alzheimer病患者中存在脑血管的淀粉样病变[11]。另一方面，在CAA患者的脑组织中，也发现老年斑等与Alzheimer病相关的病理学证据[1]。基于这些病理学证据，有人认为CAA患者的认知功能障碍可能与Alzheimer病引起认知功能障碍的机制相关。然而，进一步研究发现并不能将CAA患者的认知功能障碍完全归因于Alzheimer病，符合Alzheimer病的病理学诊断标准的CAA患者占少部分，且CAA患者淀粉样病变相对不容易累及海马结构[1]。同时，分子层面的研究发现，沉积在血管壁内的β淀粉样蛋白的分子量比沉积在脑实质的分子量小[12]。此外，不同于Alzheimer病，CAA患者的知觉速度（perceptual speed）下降较突出[13]。因此，CAA患者的认知功能下降可能还与血管病变导致的脑组织损伤相关。基于人群和CAA患者的研究均表明：脑叶CMBs的严重程度与CAA患者的认知功能障碍相关[6]。通常认为CMBs的严重程度能反映CAA患者血管病变的严重程度，而CAA患者的皮层和软脑膜血管受累最突出[14]。利用高分辨7T磁共振成像技术观察CAA患者的CMBs分布时，也发现CMBs主要分布在脑叶的皮层，而非皮层下白质[15]。因此推测：CAA患者的认知功能障碍可能与局部皮层受累相关，进一步观察不同皮层分布的CMBs与特定区域认知功能障碍的相关性，有助于进一步认识CAA患者以及老年人群认知功能障碍的发生机制。

研究CAA相关CMBs的另一临床价值是帮助评估出血风险和临床决策。既往研究表明，CMBs增加大脑深部（主要为基底节区）出血的风险，但该研究未区分CAA和高血压性脑血管病变，且CMBs主要分布于基底节区，考虑与高血压性血管病变相关[16]。有关脑叶CMBs的研究发现，无脑出血病史的脑叶CMBs患者发生脑出血的风险也增高[17]。临床工作中，除了需要评估CMBs患者的自然脑出血发生率外，常常面临CMBs患者需要溶栓、抗凝、抗血小板等治疗的决策问题，而CMBs是否增加治疗后脑出血风险直接影响临床决策。研究表明，CMBs增加抗血小板相关脑出血和华法林相关脑出血的发生率，且与CMBs数量相关[18]。同时，CMBs增加急性脑梗死患者溶栓后脑出血的发生率，也与CMBs病灶负荷量相关[19]。但有趣的是，研究发现与发生脑叶出血而CMBs数量少的患者相比，在CMBs数量多的患者中，血管壁会因淀粉样物质的沉积变得更厚，因此CMBs与脑叶出血可能是两种不同的病理生理机制[20]。总之，CMBs的严重程度在一定程度上反映了脑血管病变的严重程度，故评估脑出血风险不应只看是否存在CMBs，而应详细评估CMBs病灶负荷量。同时，是否予以患者抗栓治疗不应只基于影像学是否发现CMBs，还应全面评估风险和获益，例如利用短暂性脑缺血发作（transient attack ischemic，TIA）早期卒中风险的评估量表：年龄、血压、临床特征、症状持续时间、糖尿病（age，blood pressure，clinical features，duration of symptoms，diabetes，ABCD2），非瓣膜性心房颤动患者卒中风险评估工具：充血性心力衰竭、高血压、年龄超过75岁、糖尿病、既往脑梗死或TIA病史、血管性疾病、年龄65～74岁、女性（congestive heart failure，hypertension，75 years of age and older，diabetes mellitus，previous stroke or TIA，vascular disease，65 to 74 years of age，female，CHA2DS2-VASc）等评分量表评估治疗获益，心房颤动患者抗凝治疗出血风险评估工具：高血压、肝肾功能异常、卒中、既往出血病史、国际标准化比值不稳定、老年、药物或饮酒（hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile international normalized ratio，elderly，drugs/alcohol concomitantly，HAS-BLED）等评分量表评估出血风险[21]。此外，需要更进一步的临床研究来帮助临床决策。

2 皮层蛛网膜下腔出血与皮层表面含铁血黄素沉积

皮层蛛网膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）是位于大脑凸面的局灶性蛛网膜下腔出血，通常局限于相邻的数个脑沟内，多不伴有脑底面的蛛网膜下腔出血[22]。在老年人群中，特别是超过60岁的人群中，CAA是导致非创伤性cSAH的常见病因[22]。CAA患者中的cSAH可继发于靠近大脑皮层表面的脑叶出血，也可为不伴有脑叶出血的原发性cSAH[23]。目前认为：软脑膜及皮层血管是CAA患者淀粉样物质沉积的好发部位，原发性cSAH的发生可能与这些血管的脆性增高有关[24]。皮层表面含铁血黄素沉积（cortical superficial siderosis，cSS）是含铁血黄素沉积在大脑皮层表面所致[23]。研究发现cSS是CAA患者的重要影像学标志物，可以用于CAA诊断，功能影像学也证实cSS可以作为淀粉样病变的重要标志[25]。近年提出的改良Boston标准中，也建议将cSS纳入诊断标准[26]。cSS可继发于慢性脑叶出血，但也可不与脑叶出血并存，考虑可能与慢性反复发生的原发性cSAH相关[26-27]。

cSAH和cSS均属于出血性影像标志物，近年来这些标志物与颅内出血的关系备受关注，以期寻找脑出血的预防和治疗措施。研究表明，存在cSS的CAA患者的首发和复发脑叶出血发生率增加，而且大约一半患者脑出血所在脑叶与cSS分布相符[3]。因此，cSS和与之相关的cSAH可作为CAA患者脑叶出血危险分层的重要指标。此外，cSS与CMBs均为CAA患者常见的含铁血黄素沉积性病灶，它们之间的关系也备受关注。近期一项研究发现：cSS倾向于出现在CMBs病灶数量少的CAA患者中，故推测cSS和CMBs可能存在两种不同的血管病变机制[28]。而一项未发表的cSS在记忆障碍人群中的特征显示：cSS可能是严重CAA的影像标志物，因此有学者将进一步研究cSS与CAA的遗传背景之间的相关性，期待更多的研究证据支持这些结论。

近年来，短暂性局灶性神经系统症状发作（transient focal neurological episodes，TFNE）作为CAA患者特征性的症状之一开始受到关注[24]。TFNE是一种反复发作、形式刻板、短暂的（通常不超过30 min）神经系统症状，可以是刺激性症状，也可以是缺失性症状，亦被称为淀粉样发作（amyloid spells）。最常见的是扩散性（spreading）的感觉异常[27]，还可出现痫性发作样的局部运动症状和视觉障碍（通常是类似偏头痛先兆的视觉异常）等[4]。目前认为，CAA患者的TFNE可能是由cSS和cSAH引起，具体机制尚不明确[24]。但考虑到TFNE以刺激性症状较多，可能与含铁血黄素沉积引起的局部刺激有关[24]。此外，TFNE有时可以表现为类似TIA的缺失性症状[29]。但值得注意的是，由于TFNE可能与cSS和cSAH相关，临床医师需及时识别、警惕脑出血风险，进一步行相关检查对于避免给予抗栓药物增加颅内出血风险非常必要[30]。近期一项研究证明：导致TFNE的可能是急性起病的cSAH，而非cSS[27]。尽管仍需要进一步的研究来验证，但是这一结论为临床提供了很大帮助。因为，临床表现为短暂性神经功能缺损的患者，需要鉴别TIA和TFNE，因为治疗策略完全不同。如果导致TFNE的主要是cSAH，则各级医院急诊均可完成的计算机断层扫描（computed tomography，CT）即可予以鉴别诊断，当然有条件做磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的磁敏感序列，仍是明确诊断的金标准。

3 白质高信号

白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）是影像学定义的脑白质改变，表现为脑白质区域的CT低密度病灶，MRI上表现为T2序列高信号，液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上高信号不被抑制，深部白质常见，通常不累及皮层下U型纤维[4]。WMH的病理表现为轴索缺失、少突胶质细胞数量减少以及星形胶质细胞增生等，常可发现同时存在小血管的病变，血管病变导致的低灌注和血脑屏障的破坏被认为可能是引起相应病理改变的原因[31]。因此，WMH常被作为脑小血管病的重要影像学表现[32]。

既往认为CAA患者的WMH分布无特异性，与高血压性小动脉硬化无显著差异[5]。但近期更多的证据表明CAA患者的WMH更倾向于累及后部脑白质，即使不伴有脑叶出血和脑微出血等CAA的其他特征，这种分布特点与CAA的相关性也很高[33]。利用功能影像学进一步研究发现，在CAA患者中WMH的容积与沉积的淀粉样物质的负荷量相关[34]。同时，既往的病理学研究证实CAA患者的淀粉样血管病变主要累及后部脑血管，可能是CAA患者的WMH容易累及后部脑白质的原因。在CAA患者中，WMH可引起进展性的认知功能损害，且严重程度与WMH容积相关[35]。但是，CAA患者WMH的分布特点是否会形成特定的认知功能损害模式还有待进一步研究。

4 小DWI高信号灶

常规头颅MRI不能很好地显示小梗死灶，在弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）技术的帮助下，能够识别直径1 mm甚至更小的急性梗死灶[36]。在CAA患者中小DWI高信号灶并不少见，并且这些病灶与高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等常见的脑血管病危险因素并不相关，而与脑叶微出血、白质高信号等因素相关，提示小DWI高信号灶与淀粉样血管病变相关[37]。值得注意的是，DWI高信号灶的异常信号仅能维持一段时间，因此CAA患者中小梗死的发生率实际可能高于DWI高信号灶的发生率[38]。在CAA患者中，DWI序列发现的小高信号灶常见于皮层或皮层下区域[39]。同时，与淀粉样血管病变分布类似，也以枕叶最常见，但与淀粉样血管病变不同的是，额叶和海马结构也是小DWI高信号灶的好发部位，这种分布特征提示CAA患者中的小梗死灶可能并非单纯由淀粉样血管病变引起[40]。总之，DWI高信号灶的存在说明CAA患者既能出现急性出血性病变，也能导致急性缺血性病理生理过程。

偶然发现的单个小DWI高信号灶通常是无明显临床症状的，但利用弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术随访存在小DWI高信号灶的CAA患者后，发现病灶所在区域的DTI参数在随访过程中发生明确改变，提示神经纤维局部受损[41]。虽然随访过程中，病灶所在纤维的全长DTI参数未显示出具有统计学意义的改变，但该随访研究样本量小，需增大样本量，以进一步证实小梗死灶是否会引起其所在神经通路损伤[41]。同时，单个小梗死灶造成的损伤有限，但CAA患者脑组织中小梗死灶的总数难以确定，用数学模型推测大概在数百至数千之间，如此庞大的数目提示这些病灶或许能够引起明确的临床症状[42]。但DWI高信号存在时间窗，故难以统计小梗死灶数量与临床症状的关系。

5 血管周围间隙

PVS是环绕在颅内穿支血管周围的腔隙，内部填充有组织间液。正常情况下常规影像学无法识别PVS，而扩大的PVS可以在头颅MRI上观察到，被认为与脑小血管病相关[43]。CAA患者的淀粉样蛋白沉积被认为能导致血管周围的引流受损，导致PVS扩大[4]。研究发现扩大的PVS分布与血管病变病因相关，基底节区扩大的PVS与高血压性小血管病变相关，而半卵圆中心扩大的PVS与CAA相关[43]。既往的病理学研究指出CAA的血管病变主要累及皮层及软脑膜血管，似乎难以解释半卵圆中心区域出现扩大的PVS。但是，有研究认为许多供应半卵圆中心的穿支血管由软脑膜血管发出，而且这些血管的PVS引流方向是朝向软脑膜，因此皮层及软脑膜的淀粉样蛋白沉积直接阻断半卵圆中心的穿支血管的PVS引流，导致PVS扩大[43]。当然，CAA相关的扩大的PVS的发生机制以及临床相关性还有待进一步研究。

目前，CAA的诊断主要参照Boston标准。Boston标准中将脑叶出血作为重要的临床证据，并未将微出血、皮层蛛网膜下腔出血、cSS等影像学标志物纳入其中。因此，Boston标准的特异性很高，但敏感性较低，很有可能造成漏诊[44]。近年来提出的改良Boston标准中，建议将cSS纳入诊断标准，提高临床诊断的敏感性[26]。更重要的是，CAA主要累及皮层及软脑膜小血管，与小血管病变相关的影像学证据或许才能动态地反映CAA患者的淀粉样病变严重程度，而脑叶出血可能只是小血管病变累积到一定程度的临床表现。因此，继续深入研究这些影像学标志物，探索其病理生理机制，发现它们与CAA患者临床症状及预后的相关性，对于全面认识CAA的自然病程以及发现新的治疗靶点有重要意义。

此外，通过深入研究CAA患者的影像学表现，研究人员发现CAA是一个出血及缺血性病理生理过程共存的疾病。血管壁结构的受损、血管闭塞、血管周围间隙的引流受阻等，均参与了CAA的致病过程。脑白质高信号、皮层微小梗死等缺血性改变均可能导致CAA患者认知功能下降等临床症状，影响老年人群的生存质量。将来对于CAA的治疗或许需要兼顾出血风险的同时，降低缺血性病变带来的神经系统损害。因此，未来需要更多的临床及基础研究帮助临床工作者决定如何合理地治疗CAA患者。

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【点睛】本文对脑淀粉样血管病的影像学标志物及临床相关性研究进展进行综述，进一步认识CAA的自然病程。