抗肿瘤坏死因子拮抗剂治疗结节性脂膜炎1例

武加标，任　敏，赵东宝

(江苏大学附属武进医院风湿科，江苏常州 213002)

结节性脂膜炎(nodular panniculitis，NP)又称Weber-Christian病，是一种原发于脂肪小叶的非化脓性炎症疾病。1882年，由Pfeifer首次报道，随后Weber和Christian等于20世纪20年代进行描述并命名，因其皮疹为复发性皮下结节，部分患者常有间歇性发热，故又称复发性发热性非化脓性脂膜炎[1]。NP临床表现多样，常被误诊为其他疾病。本文报道1例应用英夫利昔单抗成功治疗被误诊为痛风的NP病例。

临床资料

患者男，58岁，身体质量指数=24.1，因反复左足背、右手背红肿痛2个月余入院。2013年2月患者无诱因出现左足第2跖趾关节、足跟、右手背红肿热痛，当地医院反复查血尿酸正常，多次按“痛风、左足感染”予消炎、止痛对症治疗，未见好转。近1个月，患者右手背、左小指红肿痛，遂入院。既往史：痛风病史5年，口服止痛药物不规则治疗中；2型糖尿病史10年，胰岛素持续治疗中。

入院查体：生命体征平稳，神志清楚，精神可，浅表淋巴结未及肿大，心、肺、腹查体未见名称异常，双下肢无浮肿，左足背、右手背红肿，触痛明显；右大腿、右前臂扪及4～5枚皮下结节，最大直径1 cm×1 cm，压痛(+)。实验室检查：白细胞计数17.33×109/L，中性粒细胞0.82，血红蛋白97 g/L，血小板计数458×109/L；尿糖(++)，尿酮体阴性，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)83 mm/1 h；C反应蛋(C-reactive protein，CRP)164 mg/L，血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein，SAA) 90.2 mg/L，IgG 15.20 g/L，IgM 1.50 g/L；类风湿因子27.6 U/ml、C3 1.19 g/L、C4 0.21 g/L；自身抗体谱、抗环瓜氨酸肽抗体、抗链球菌溶血素O均阴性；肌酐47 μmol/L，尿酸0.15 mg/dl(参考值0.20～0.43 mg/dl)，24小时尿尿酸1.4 mmol(参考值1.4～12 mmol/24 h)，白细胞介素-6 140.2 mg/L，T-spot.TB阴性。X线胸片、肝胆脾胰肾B超检查正常。胃镜：胃溃疡(A2期)，胃息肉(Ⅱ型)。正电子发射计算机断层显像与计算机断层扫描技术(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)：全身多发皮下结节、左侧足部骨质伴周围关节囊性水肿及软组织代谢增高；左侧足部骨质改变，软组织肿胀伴氟代脱氧葡萄糖不规则浓聚影(最大标准吸收值=10.1)，全身多发皮下结节伴氟代脱氧葡萄糖代谢增高(最大标准吸收值=10.1，右侧下肢皮下)，全身多发软组织及肌间隙氟代脱氧葡萄糖代谢升高(SUVmax=10.1，左侧肩周)，全身骨质代谢增高，免疫性疾病待排(图1)。右前臂肿块病理：脂肪坏死伴炎性肉芽肿形成(图2)。诊断：结节性脂膜炎(皮肤型)，胃溃疡并出血，2型糖尿病。入院后先后予双氯芬酸钠止痛，并予复方倍他米松注射液7 mg肌内注射，手足背肿痛稍缓解；后予甲泼尼龙40 mg/d静脉滴注。1 d后患者出现解暗红血便800 ml，急查大便隐血(++)，不排除结节性脂膜炎累及消化系统，遂停甲泼尼龙，同时止血、抑酸、输血对症支持，无活动性出血。复查大便常规正常，排除禁忌后予英夫利昔单抗(200 mg/次静脉滴注)，首次应用后分别在第2、6、14、22、30周给药，共6次)静脉滴注，并联合甲氨蝶呤10 mg口服、1次/周。期间复查ESR、CRP逐渐恢复正常(ESR 13 mm/1 h，CRP 4.3 mg/L)正常，皮下结节消失。随访1年，病情平稳。距离最后一次应用英夫利昔单抗1年后，患者出现左下肢肿痛，无发热、皮下结节，血小板计数425×109/L，ESR69 mm/1 h，CRP54.6 mg/L，皮下注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白25 mg、每周2次，联合甲泼尼龙片8 mg/d。复查血常规、ESR和CRP再次恢复正常，左下肢肿痛症状缓解。治疗约5个月，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白减量为25 mg、每2周1次，甲泼尼龙片4 mg/d，沙利度胺每晚50 mg维持，并继续随访。

讨　　论

NP是一种特发性慢性小叶性脂膜炎，病因至今不明，可能与感染因素、脂肪代谢障碍和自身免疫等相关。该疾病好发于30～50岁女性，皮损常发臀部和下肢，其特点是皮下结节或斑块可成批出现，有触痛或自发疼痛，组织学以小叶性脂膜炎为主，皮肤结节活检组织病理学是诊断该病的主要依据。

NP诊断是排他性诊断，本例最显著特征在于误诊为痛风的鉴别诊断意义。首先，患者有痛风史5年，因有反复单关节红肿热痛，活动受限，且有2型糖尿病病史，治疗5年中一直考虑痛风并按其治疗，但细观察发作部位和受累关节，并未有第一跖趾、跗骨关节等痛风的典型发作部位，查体也未见耳轮等部位痛风石；其次，患者血尿酸从未高于临界值，但因急性痛风发作时血尿酸可完全正常；除急性关节疼痛发作类似痛风外，皮下结节也可见痛风，且非甾体抗炎药有效，易误诊为痛风。痛风皮下结节部位(以耳廓、关节区为主)和外观与NP存在差别，本例查体发现上肢、右前臂和腰部结节均为非痛风结节，详细甄别至关重要，这也是组织活检诊断的突破口。最后，NP不同于系统性血管炎和皮肤型血管炎，它是一种炎症性疾病；而痛风为单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，属异物性关节病，触发的固有免疫放大导致的炎性反应，有自限性，和NP的病理检查完全不同。本患者最后经组织病理学确诊为NP。White和Winkelmann[2]回顾30例初诊为NP的患者资料，发现其起病表现多为结节红斑和血栓性静脉炎，追踪随访证实诊断并非NP。有报道提出，由于实验室检测手段的改进、界定皮下脂肪影响导致初诊为NP的患者需进一步查找潜在的原因并积极随访[3]。故对诊断为NP的患者仍需积极查找潜在原因。

NP治疗非特异，基本原则是去除诱因。激素联合免疫抑制剂治疗原发病，常为多种药物联合治疗。已有免疫抑制剂如环孢霉素A[4-5]、环磷酰胺、霉酚酸酯/骁悉[6]和沙利度胺[7]成功治疗NP患者的报道。本例患者入院有消化道出血、消化性溃疡、2型糖尿病，限制激素的持续应用，选择英夫利昔单抗明显缓解症状。生物制剂肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-ɑ抑制剂依那西普被证明治疗有效[8]，特别是英夫利昔单抗对NP诱导缓解和维持治疗取得了显著疗效[9-10]。英夫利昔单抗反应良好主要基于以下理由：(1)TNF主要由单核细胞和巨噬细胞分泌表达，而分泌的TNF促成了脂膜炎发生的起始阶段；(2)TNF高亲和力受体表达在诸如脂肪组织、肝脏和肌肉等许多组织中，尤以皮肤、肺部最高；(3)T细胞介导免疫应答引起的自身免疫机制在NP起重要作用。英夫利昔单抗对趋化和黏附中性粒细胞作用的促炎细胞因子具有抑制功能[8]。

自1925年NP疾病命名以来，国内外文献已报道许多案例，而本例报道的特征之一是起病不典型NP被误诊痛风5年，这值得反思和警惕；特征之二在于除常规的免疫抑制剂诱导缓解外，国内首次报道用单克隆抗体——英夫利昔单抗治疗NP，且反应良好，提示治疗新辟径，也是对诸如抗TNF-ɑ抑制剂等生物制剂提出新挑战，很值得进一步深究本病的发生机理。此外，该案也为后续的病例研究提供临床依据。

(本文图1、2见封三)

[1]Haubrich WS.Weber and Christian of Weber-Christian diseaset[J].Gastroenterology，2008，134：912.

[2]White JW Jr，Winkelmann RK.Weber-Christian panniculitis：a review of 30 cases with this diagnosist[J].J Am Acad Dermatol，1998，39：56-62.

[3]Mavrikakis I，Georgiadis T，Fragiadaki K，et al.Orbital lobular panniculitis in Weber-Christian disease：sustained response to anti-TNF treatment and review of the literature[J].Surv Ophthalmol，2010，55：584-589.

[4]Kovacs M，Hafner J，Gabor V，et al.Successful treatment of Weber-Christian panniculitis with cyclosporin-A[J].Orvosi Hetilap，2004，145：827-831.

[5]Pongratz G，Ehrenstein B，Hartung W，et al.A patient with Pfeifer-Weber-Christian disease -successful therapy with cyclosporin A：case report[J].BMC Musculoskelet Disord，2010，11：18.

[6]Baskan EB，Saricaoglu H，Tunali S，et al.Effective treatment of relapsing idiopathic nodular panniculitis (Pfeifer-Weber-Christian disease) with mycophenolate mofetil[J].J Dermatolog Treat，2003，14：57-60.

[7]Barthel HR，Charrier U，Kramer M，et al.Successful treatment of idiopathic febrile panniculitis (Weber-Christian disease) with thalidomide in a patient having failed multiple other medical therapies[J].J Clin Rheumatol，2002，8：256-259.

[8]Llamas-Velasco M，Requena L.Panniculitis with crystals induced by etanercept subcutaneous injection[J].J Cutaneous Pathol，2015，42：413-415.

[9]Al-Niaimi F，Clark C，Thorrat A，et al.Idiopathic lobular panniculitis：remission induced and maintained with infliximab[J].Br J Dermatol，2009，161：691-692.

[10] Miranda-Bautista J，Fernandez-Simon A，Perez-Sanchez I，et al.Weber-Christian disease with ileocolonic involvement successfully treated with infliximab[J].WJG，2015，21：5417-5420.