内毒素在肝衰竭发生中的作用研究进展

陆苗青 余 菲 许 东

1.华中科技大学同济医学院第一临床学院（湖北 武汉，430030）2.华中科技大学同济医学院附属协和医院 3.华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科

肝衰竭是指肝脏的合成和代谢功能发生严重障碍，在肝衰竭的发病过程中，肝细胞大量坏死、炎性细胞浸润以及肝脏缺血性损伤是其核心环节，当肝细胞坏死超出了肝脏的再生能力时，即会发生肝衰竭［1］。内毒素的主要成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）存在于革兰氏阴性细菌细胞壁的外部结构中，动物实验证实各种实验性肝损伤多伴有内毒素血症（endotoxemia，ETM）［2］。有学者在肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia，IETM）对肝病发生发展的作用研究中，提出了肝功能衰竭发病机制的“肠源性内毒素血症学说”［3］。还有学者提出肝衰竭的三重打击学说，即内毒素血症是肝衰竭的第三重致命性打击［4］。随着临床观察发现各种急、慢性肝炎、肝硬化和重型肝炎患者ETM 发生率有不同程度升高，内毒素与肝损害之间存在着密切的关系［5～7］。

1 ETM 形成机制

肝脏作为体内清除内毒素和解毒的主要脏器，是遭受内毒素攻击的首要器官。正常情况下，肝脏具有很强的内毒素灭活能力［8］，若肝脏受损，对内毒素的灭活能力下降，则容易发生ETM［9，10］。肠道微生态失衡、肠道菌群易位是ETM 的重要原因，肝病患者存在细菌的过度繁殖和肠道菌群结构的改变，即形成IETM［11］，同时由于肠道蠕动能力、机械清除能力和屏障功能的减弱，大量高浓度的内毒素被吸收［12］。另外，临床上还常见肝硬化、肝衰竭（重型肝炎）患者由于革兰氏阴性杆菌感染应用抗生素后所产生的ETM，此多为患者使用广谱抗生素杀灭大量革兰氏阴性细菌，从而产生大量内毒素而发生ETM［2］，为非肠源性内毒素血症［13］。

2 内毒素对肝细胞的直接毒性作用

慢性肝功能衰竭发生中，内毒素以其毒性直接作用于肝脏，干扰其代谢。内毒素被肝细胞摄取后，类脂A 在线粒体内膜与特异性受体结合，抑制ATP 合成酶及NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）脱氢酶，使能量生成受阻，呼吸链电子传递干扰，氧分子接受电子不足，产生氧自由基［14］。内毒素激活膜磷脂酶A2（PLA2）所介导的膜磷脂降解和氧自由基生成的增加使线粒体的脂质过氧化反应增强，有关的氧化产物直接攻击膜脂、膜蛋白、核苷酸等大分子，使膜的通透性增加，破坏膜完整性和酶功能［15］。内毒素还通过激活PLA2 抑制肝毛细胆管膜上ATP酶活性，使毛细胆管发生排泄障碍［16］，同时自由基含量增多导致的ATP 生成减少，使肝实质细胞对胆汁酸的主动摄取、代谢和分泌所需能量不足，导致肝内胆汁淤积性黄疸引起肝损伤［17，18］。

3 肝Kupffer 细胞在内毒素所致肝衰竭中的作用

Kupffer 细胞是居留在肝脏中的巨噬细胞，主要分布在窦状隙内，约占肝脏细胞总数的15%，占全身组织巨噬细胞的80%～90%，是固有免疫的主要细胞成分［19］，在内毒素所致的肝损害中具有双重作用：一方面具有清除内毒素的功能，另一方面又可被内毒素激活，通过多种途径损害肝组织［20］。Nolan曾指出，肝Kupffer 细胞功能障碍所致的IETM 对肝脏与机体的影响，远不止内毒素的直接作用，还与内毒素激活Kupffer细胞产生释放的细胞因子与炎症递质，特别是最重要的细胞因子——肿瘤坏死因子（TNF）有关［21］。

3.1 LPS 导致Kupffer 细胞过度活化 文献表明LPS 致Kupffer细胞过度活化的途径主要有两个：①一种是膜型CD14（mCD14），是经典的CD14依赖途径，需要LPS结合蛋白（LBP）辅助，以帮助LPS 锚定于由Toll 样受体4（TLR4）和髓样细胞分化蛋白-2（MD-2）构成的LPS 受体复合体上。LBP 与LPS 结合形成可溶性复合体，增加LPS与CD14 的亲和力，然后将LPS运送至Kupffer 细胞膜上与相应受体CD14 结合。②另一种是可溶性CD14（sCD14），无需LBP，而是借助其他蛋白［如HDL（高密度脂蛋白）、LDL（低密度脂蛋白）等］与Kupffer 细胞的相应受体结合，激活Kupffer 细胞内信号转导系统，释放多种化学介质。研究表明内毒素血症能明显上调Kupffer 细胞mCD14 的表达，增加血sCD14 水平［22］，从而导致Kupffer 细胞过度活化。

3.2 过度活化的Kupffer 细胞分泌大量TNF-而致肝损伤研究表明，小鼠接受“ D-氨基半乳糖胺+内毒素”注射9 小时后，肝细胞凋亡、碎片状坏死以及出血加重，肝组织内出现淋巴细胞浸润；接受“D-氨基半乳糖胺+TNF-”注射6 小时后，出现大量肝细胞凋亡；如果接受“TNF-抗体+内毒素+D-氨基半乳糖胺”，则未出现大量肝细胞凋亡现象。还有实验表明如果敲除小鼠的LBP 基因，那么当给予小鼠严重肝损伤性内毒素刺激时，内毒素的损伤效应明显减弱。如果给予阻断TNF-通路，也能够阻断内毒素介导的肝细胞死亡［23］。

Kupffer 细胞源性的TNF-可在致肝损伤的病理过程中加强中性粒细胞和Kupffer 细胞产生超氧阴离子的作用［24］，同时TNF-促使中性粒细胞及单核细胞产生呼吸爆发，释放氧自由基，导致细胞膜损伤、DNA 损伤和脂质过氧化反应，进一步加重肝细胞坏死［25］。现已证明TNF-还能诱导肝窦内皮细胞和肝细胞大量表达中性粒细胞与细胞黏附分子-1（ICAM-1），促进细胞毒性T淋巴细胞攻击和破坏肝细胞，导致肝细胞大量坏死，甚至肝衰竭［26］。

肝脏内富含肿瘤坏死因子受体（TNFR），TNFR 是另一类细胞凋亡受体，TNF 通过与细胞膜上TNFR 结合，引起细胞内一连串信号传导而诱导细胞凋亡［27］。Josephs 等［28］研究结果表明，即使LPS 能同时诱导TNF-和Fas 表达的增加，但肝细胞损伤主要还是由TNF-介导，而不是FasL。

3.3 Kupffer 细胞对内毒素的清除作用下降 文献资料表明，ETM 动物模型巨噬细胞表面CD14 表达明显增高，而清道夫受体表达却明显降低，造成的Kupffer细胞防御作用减弱，致炎作用增强［29，30］。Kupffer 细胞的吞噬功能与其能量代谢、表面受体、细胞内外渗透压和体内调理素水平及其结构完整性等有关。在严重创伤、全身感染、肠缺血、肝病等情况下，血清补体和纤维蛋白粘连素（FN）含量减少，导致血清调理素活性显著降低，使其正常促使细菌向Kupffer 细胞表面黏附和增强Kupffer 细胞吞噬细菌、清除内毒素的功能显著降低。Qiu 等研究LPS 所致肝损伤模型证实，大剂量LPS 对Kupffer 细胞骨架结构产生影响，引起的Kupffer细胞吞噬功能下降，从而对LPS的吞噬及清除作用降低，加剧LPS 对肝脏的损害［31］。

4 LPS 通过诱导免疫引起肝损伤

4.1 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）TLR4 主要表达于巨噬细胞，天然免疫中发挥关键作用，可促进巨噬细胞的活化和促炎因子的产生，导致严重的肝损伤。最近的一项研究中，TLR4 拮抗剂E5564 被用于治疗D-氨基半乳糖胺和LPS 诱导的急性肝损伤大鼠，可明显减轻肝损伤并提高大鼠的总体生存率。TLR4 拮抗剂可能通过阻断内毒素诱导的巨噬细胞过表达TNF-而发挥作用［32］。

4.2 Th17 细胞（辅助性T 淋巴细胞17）LPS 可导致细胞免疫功能紊乱，对T 淋巴细胞的损害以CD4+T 淋巴细胞较为严重［33～35］。而Th17 细胞就是活化的记忆性CD4+T 细胞，有研究表明Th17 细胞参与了原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病及肝癌等的发病机制［36～38］。还有实验结果显示Th17 细胞与HBV感染后引起的免疫反应有关，使HBV 导致的慢加急性肝衰竭患者存在更加激烈的免疫反应，初步表明Th17 细胞介导的炎症反应可能参与HBV-ACLF（乙型肝炎病毒感染所致慢加急性肝衰竭）疾病的发生发展［39，40］。

4.3 NK（natural killer）细胞和NKT（natural killer T）细胞NK 细胞是肝脏内主要的淋巴细胞，参与组成抵御病原体的第一道防线［41～43］。NKT 细胞是一类特殊的T 细胞亚群，同时表达T 细胞和NK 细胞的表面标志物。NKT 细胞在刀豆蛋白A（ConA ）诱导的肝衰竭中通过产生IFN（干扰素）-、IL（白介素）-4 以及Fas 介导的肝细胞损伤发挥重要作用［44］。NK 细胞与NKT 细胞可以被细菌毒素和细菌表面抗原激活，释放促炎介质TNF-，发挥细胞毒性作用。也可以通过Fas/FasL、穿孔素/颗粒酶、NK 细胞G2D 受体/NK 细胞G2D 配体、凋亡诱导配体/凋亡诱导受体等多种途径杀伤肝细胞［45］。

4.4 中性粒细胞 内毒素可以引起ICAM-1 蛋白、内皮细胞P-选择素和E-选择素表达增加，诱导中性粒细胞向肝内聚集［13］。黏附的中性粒细胞使血流受阻变缓，引起肝细胞的缺氧、坏死，同时激活的中性粒细胞也会加重炎症进而加重肝损伤。

4.5 其他免疫细胞 慢加急性肝衰竭患者内毒素水平与肝损伤程度相关［14］，并且其肝脏内有大量活化的DC（树突状细胞），它们产生IFN-，最终通过TLR-9 配体诱导肝内浸润的淋巴细胞产生IL-12 和IL-10［46］，而损伤肝细胞［1］。LPS 激活肝细胞分泌的TNF-还可诱发免疫抑制因子IL-10 和前列腺素E2（PGE2），分别抑制T细胞的增生、分化，导致其免疫功能减弱。

5 LPS 通过多种细胞因子和炎症介质加重肝损伤

IETM 诱导炎性介质/细胞因子，后者介导肝细胞死亡或凋亡。例如LPS 刺激肝组织后，使肝组织分泌IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子（PAF）、白三烯（LTs）、氧自由基、ET（内皮素）-1、NO（一氧化氮）等炎症介质/细胞因子增多，这些因子可以诱导肝细胞损伤或死亡［4］。

5.1 内皮素 据文献报道，还可直接收缩门静脉导致门脉高压，并可作用于贮脂细胞使之钙离子增多而引起收缩，使肝窦直径变窄，增加门静脉阻力，造成门脉高压［47］。ET-1 促进活化早期的肝星状细胞增殖，还可使肝星状细胞收缩，产生单核细胞趋化肽-1（MPC-1），促使炎症细胞在肝内聚集，增加肝损伤的持续性。

5.2 NO和氧自由基 肝脏含有NO诱生酶（iNOS），可在TNF-、IL-1 和LPS 等刺激下产生大量NO。过量的NO 可与活性氧自由基反应形成毒性更强的自由基介导组织的脂质过氧化损伤。NO 还能激活细胞膜上鸟苷酸环化酶（cGMPase）使细胞内cGMP（环鸟苷酸）水平增高。cGMP 水平增高可造成血管平滑肌松驰及微血管通透性增加，并直接激活细胞膜上多种蛋白激酶，进一步损伤细胞的功能与结构［48］。

5.3 IL-1、IL-6 及IL-8 IL-6 主要由单核细胞产生，协调IL-1、促进T 淋巴细胞分化、增殖和抗体的产生，诱导肝细胞合成和调节C 反应蛋白（CRP）释放，上调中性粒细胞功能，对宿主自身破坏性炎症有增强作用［49］。IL-8 有较强的趋化和激活中性粒细胞的作用，而内毒素和TNF-能诱导肝细胞、Kupffer细胞与内皮细胞等大量合成和释放IL-8，促使肝内的炎症反应持续化［50］。

6 微循环障碍

IETM 形成后，由内毒素引发的微循环障碍在其所介导的细胞因子及炎症介质产生的对肝组织的毒性作用基础上，使肝损伤持久存在，不断加重，最后走向肝功能衰竭［48］。Klahr 等报道内毒素作用于肝细胞所大量产生的TNF-可以通过灭活组织纤溶酶原激活物而抑制纤溶反应，通过增强组织因子的表达，下调血栓调节素的表达而激活凝血系统，导致毛细血管微血栓形成［51］；同时诱导内皮细胞分泌内皮素-1（endothelin-1，ET-1），引起血管收缩以及白细胞和红细胞聚积，导致肝内微循环障碍［52］；此外，还产生ICAM-1 促进中性粒细胞向肝窦聚集黏附，中性粒细胞释放出自由基、蛋白分解酶致肝窦内皮细胞损伤以及细胞弹性蛋白酶等强有力的血凝激活物，引起肝窦内DIC 发生，导致微循环障碍［53］。

此外，经LPS 活化的Kupffer 细胞还表达促凝的纤维蛋白原样蛋白/纤维介素凝血酶原酶（fibrinogen-like protein 2/fibroleukin prothrombinase，fgl2），通过激活“免疫凝血”途径加重微循环障碍促使肝细胞死亡［54］。目前认为免疫凝血系统激活和二次微循环紊乱共同造成的纤维蛋白沉积、血管内凝血等病理改变在爆发性肝衰竭中发挥着重要作用［55，56］。

7 通过防治ETM 进而减轻肝衰竭

研究发现肝衰竭患者血循环内存在明显的ETM。内毒素的水平与病情程度有很大关系，检测血浆内毒素水平对判断病情轻重和预后有重要的临床意义，也为抗内毒素治疗作为肝衰竭的辅助治疗提供了理论基础［57］。

7.1 微生态制剂与抗生素 对于CLF（慢性肝衰竭），临床上一般采取综合治疗方案，积极控制感染、营养支持、早期输注新鲜血浆或白蛋白、保持水电解质平衡、维护机体内环境稳定、控制IETM 均是CLF 临床救治的关键环节，对并发症的预防和治疗也具有重要的意义［58］，而在CLF 治疗中应用微生态制剂是近来逐渐应用于临床的一种新型治疗方法，有实验证明口服微生态制剂治疗能够显著降低肝衰竭患者血浆内毒素和细胞因子水平，缓解IETM和过度炎症反应对病情进展的促进作用，有利于延缓病情进展和改善患者的预后［59］。然而微生态制剂对临床上使用的大多数抗生素都敏感［60］，两者联用容易导致微生态制剂失效或疗效降低，但肝衰竭患者又极易并发细菌感染，故患者需选用抗生素控制感染。因此临床上可选用抗菌药物联合对其耐药的微生态制剂来治疗肝衰竭IETM［11］。

7.2 HDL 制剂 内毒素含脂质A，脂蛋白是体内脂质运载的工具，因此，脂蛋白可以结合内毒素，是天然存在的细胞外LPS 清除剂。实验证实了血浆中的HDL 是结合LPS 的主要成分，HDL 治疗组TNF-和IL-6 表达水平下降，可能与HDL结合血液中的内毒素，减轻肝细胞的炎症反应，起到保护肝脏的作用有关，因此HDL 制剂可成为清除LPS 而治疗肝衰竭的有效药物［61］。

7.3 中药 实验证明辨证论治中药汤剂治疗与单纯西药治疗的疗效比较，在肝衰竭患者血清中对TBil（总胆红素）、DBil（直接胆红素）、LPS 的降低及PT（凝血酶原时间）、PTA（凝血酶原活动度）的改善方面差异有显著性意义，并且实验发现联合中医药治疗肝衰竭可明显改善疗效，提高患者生存率［57］。多年临床观察发现用生脉散治疗内毒素性休克所致的疾病有显著的疗效［62］，生脉散可直接减轻ETM 的内毒素水平，不仅可减少炎性介质的产生，而且也阻断了炎性介质及内毒素本身对iNOS表达的诱导及NO的超量产生，在保护机体免受NO损伤方面具有多重作用，因而，中医药治疗内毒素介导的肝衰竭有其独特的优越性［63］。

7.4 其他治疗靶点 有文献报道HBV-ACLF 患者外周血单个核细胞（PBMC）的hfgl2 表达也可以被用作监测病情严重程度的标志物，且hfgl2 有望成为治疗性干预的靶点［64，65］。

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