急性冠脉综合征合并心房颤动患者的抗栓治疗策略

王冬梅，齐书英

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急性冠脉综合征合并心房颤动患者的抗栓治疗策略

王冬梅，齐书英

王冬梅 教授

心房颤动（Atrial fibrillation，AF，简称房颤），是最常见的心律失常，而冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是临床常见的严重心血管疾病。作为两种常见的心血管疾病，房颤和冠心病有着某些共同的危险因素如糖尿病、高血压，冠心病合并症如心力衰竭亦是房颤的危险因素，临床上约20%～30%的房颤患者合并冠心病。治疗房颤常需要口服抗凝剂（OAC）减少血栓栓塞并发症，而冠心病患者需长期服用抗血小板药物以减少冠脉事件，特别是冠脉介入治疗（PCI）支架置入术后，支架内血栓风险更加突出抗栓治疗的必要性。两种疾病合并存在时，抗栓治疗要求更高且出血风险增加。处理这类患者时，临床医生的治疗决择非常棘手，如何权衡栓塞与出血的风险、选择更合适的治疗方案是不可回避的话题。

1 房颤的危害

房颤作为最常见的心律失常，与心力衰竭并称为本世纪重要的流行病，其患病率随年龄增长而升高。我国2002年大规模调查研究显示[1]，房颤患病率为0.77%，按13亿人口估计，目前中国有近800万非瓣膜性房颤患者，非瓣膜型房颤（NVAF）占 65.2%，且患病率有随年龄增加而增长的趋势，房颤患病率男性（0.9%）＞女性（0.7%），80岁以上达7.5%，欧美地区患病率为1%～2%[2]。有数据分析推测，随着人口老龄化，房颤患病率在未来会进一步增加，全球房颤患者总数将比现在至少增加2.5倍，预计到2050年美国房颤患病人数将达到1590万[3]。

房颤具有较高的致残率和病死率，这是因为房颤最大问题在于血栓栓塞并发症的发生率高，而卒中是最常见和最严重的表现类型。我国两项大规模回顾性研究中[4,5]，住院房颤患者的卒中患病率分别高达24.81%和17.5%，80岁以上人群的患病率为32.86%，与Framingham研究的结果相似。研究表明[6-8]，与无房颤人群相比，房颤患者卒中发生率为4.8倍；与房颤相关卒中患者的病死率是非房颤相关卒中的1倍，致残率也明显高于非房颤相关卒中，且与房颤相关的卒中有较高复发率；房颤患者的总病死率和心血管疾病病死率均是非房颤患者的2倍；同时，房颤也会成倍增加无症状卒中的风险。

因此房颤患者口服抗凝药物对预防血栓栓塞并发症非常关键，尽管新型抗凝剂已问世，而华法林仍是目前最常用的口服抗凝剂。但国人调查显示[1]，华法林临床应用明显不足，在自然人群中，97%以上的患者从不服用抗凝药物。在住院的房颤患者中, 也仅有6.6%～9.6%的患者应用抗凝药物，应用抗凝药物治疗的患者中还有近四分之一没有监测国际标准化比值即INR。国人房颤抗凝治疗现状令人堪忧。

2 房颤与急性冠脉综合征

冠心病是房颤的最常见病因之一，临床上约1/3的房颤合并冠心病，急性冠脉综合征（ACS）是冠心病中不稳定情况的总称，急性心肌梗死（AMI）患者合并房颤或心房扑动（AFL）的比例可达20%左右[9]，一般而言，年龄越大、Killip分级越高以及左心室功能不全的患者合并房颤的可能性更大。ACS发生AF的确切机制并不清楚，可能的促发因素包括：局部和全身炎症反应、窦房结缺血、心房缺血或心房梗死、右心室梗死、自主神经张力变化、代谢异常及心房内压力增加等，主要机制多集中在心房组织缺血和心房内压力增加两方面，一般倾向于AMI早期发生AF与心房缺血关系更为密切，而后期则与心力衰竭有关[10]。人类左心房的供血主要源于左冠状动脉回旋支发出的左心房支；右冠状动脉在后十字交叉分出左室后侧支的血管分支也供应部分左心房，右心房的供血来自于右冠状动脉向后发出的右心房动脉，当以上冠状动脉狭窄或闭塞时可能会累及心房供血造成心房梗死。动物实验研究表明，急性心肌缺血诱发AF的电生理机制主要为心房内传导减慢[11]。

研究发现[12]，ACS合并新发AF是死亡率增加（HR 1.62，95%CI：1.09～2.89，P＜0.001）的独立预测因子，同时再梗、恶性心律失常和心力衰竭等主要心血管不良事件（MACE）较有房颤史及无房颤的AMI患者明显增加，提示新发房颤预后更差。Asanin M等的研究[13]还发现，新发AF对AMI预后的影响与住院期间AF发作的累计时间有关。该研究入选了320例AMI新发AF患者，通过ROC曲线分析将AF持续时间≥7 h作为影响AMI患者预后的临界点。结果显示，较之持续时间＜7 h的患者，时间≥7 h的患者住院死亡率和随访7年死亡率均明显升高（22.3% vs. 12.8%，67.4% vs. 34.4%）；而且即使经过多因素分析校正，AF持续时间≥7 h仍然是影响患者远期死亡率的独立危险因素。

3 房颤合并冠心病抗栓的临床证据

冠心病需抗血小板治疗减少心血管事件，房颤需口服抗凝药降低卒中等血栓栓塞事件；冠心病合并房颤的抗凝治疗难点在于这两类药物并不能完全替代，而联用抗血小板和抗凝药物又面临着增加出血的风险。栓塞高危房颤患者在支架后怎样选择抗栓治疗？给予口服抗凝药物治疗是否会加大MACE事件的发生几率？哪些因素能预测MACE事件风险？这是困扰临床医生的关键问题所在。

理论上，AF合并ACS的治疗应该服用三联抗栓治疗，而有关三联抗栓治疗的研究多为回顾性，并且为数不多且有争议。英国城市医院前瞻性研究[14]，入选590例置入支架的房颤患者，观察7年，所有患者CHADS2-VASC积分≥1分，HAS-BLED评分低中危出血组（0～2分）占28.2%，高危出血组（≥3分）占71.2%（426例），低中危出血组（54.1%）及高危出血组（57.1%）过半数患者出院时接受华法林治疗。结果显示，与未接受华法林治疗的患者相比，接受华法林治疗的患者有较低的死亡率（9.3% vs. 20.1%；P＜0.01)，而且MACE事件（死亡、心肌梗死、靶血管血运重建）也明显降低（13.0% vs. 26.4%；P＜0.01），但复合终点事件（MACE、大出血及血栓栓塞）两组发生率相似（20.5% vs. 27.6%；P=0.11），大出血发生率反而减低（11.8% vs. 4.0%；P＜0.01）。对高危出血组患者进行Cox多因素分析发现，慢性肾衰及心力衰竭是死亡的预测因子（P均＜0.05），而出院时口服抗凝剂与死亡率降低有关（P＜0.01），慢性肾衰和置入药物洗脱支架是大出血的预测因子（P均＜0.05）。研究者认为三联抗栓治疗的益处大于增加的严重出血风险，因此建议若合并AF的PCI患者为低出血风险，应予三联抗栓治疗。WOEST试验[15]是接受口服抗凝剂的冠脉支架置入患者比较包括和不包括阿司匹林抗栓方案的第一项随机对照研究，该试验入选573例患者并进行了为期1年的随访，573例患者中279例（98.2%）采用双联治疗，而284例（98.3%）接受三联治疗。结果显示，出血事件发生率双联组和三联组分别为19.4%（54/279）和 44.4%（126/284）（HR=0.36, 95%CI：0.26～0.50, P＜0.0001)；多部位出血发生率分别为2.2%（6/279）和12.0%（34/284）；需要输血治疗的比例分别为3.9%（11/279）和9.5%（27/284）（Kaplan-Meier曲线的OR值为0.39， 95%CI：0.17～0.84，P=0.011)。随访1年，三联组死亡风险显著高于双联抗栓组（6.4% vs. 2.6%，P=0.027），同时三联组比双联组引起更高的血管事件（卒中、死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和靶血管血运重建术的复合终点）（HR= 0.60，95%CI：0.38～0.94）。该试验首次探讨接受OAC治疗的患者PCI术后最佳抗栓策略，OAC+氯吡格雷较OAC+氯吡格雷+阿司匹林治疗更有效减少出血风险；双联治疗组未引起更高的血栓事件，诸如卒中、支架血栓形成、靶血管血运重建、心肌梗死或死亡双联治疗组死亡风险显著下降。研究者提出一个较理想的治疗策略：在长期服用OAC的高危患者接受冠脉介入治疗后，OAC联合氯吡格雷的双联抗栓治疗，优于OAC联合氯吡格雷+阿司匹林的三联抗栓治疗，在此，加用阿司匹林似为多余。但结果还待进一步验证，有必要进行前瞻性临床试验准确评价三联抗栓治疗的有效性（包括多项缺血事件的复合终点和卒中）和安全性。

4 指南解读

血栓栓塞并发症是AF患者致残和致死的主要原因，建议根据患者血栓风险进行卒中危险分层，根据危险分层进行抗栓治疗。ESC2012指南推荐使用CHA2DS2-VASc评分评价AF患者血栓风险[16]，而我国专家倾向使用 CHADS2评分（表1），但其对于中国人群来说缺乏临床数据支持。

对于卒中危险因素较多的房颤患者，特别是高龄房颤患者，口服OAC治疗的安全性（严重出血风险）仍是一个难题。ESC指南建议当房颤患者开始抗血栓治疗时指南建议行出血风险评估（ⅠA）。推荐应用HAS-BLED评分（表2）来计算和评估出血风险[16]，评分≥3分表示有出血高风险，需谨慎和定期检查随访（Ⅱa A）。该评分目的并不是让出血高危患者不接受抗凝治疗，而是努力纠正潜在的可逆的出血风险因素，如未控制的血压、肝、肾功能异常、控制酒精摄入过量等（Ⅱa B）。实际上，如高龄、高血压、既往卒中史等既是卒中的危险因素，又是出血的危险因素，故该指南对高危患者抗栓治疗的建议虽然全面，可操作性也更强，但很多情况下抗栓治疗的选择仍比较棘手。

表1 心房颤动患者血栓风险评分（CHADS2评分）

表2 HAS-BLED出血风险积分

2013抗血小板治疗中国专家共识对AF合并ACS的抗栓临床推荐如下[17]：①卒中高危患者（CHADS2 评分≥2），不推荐双联抗血小板或单用阿司匹林替代口服抗凝药；中低危患者（CHADS2 评分=1）建议口服抗凝药或阿司匹林；低危患者（CHADS2 评分=0）可不服用抗血栓药物。②发生卒中的中、高危AF合并ACS患者，可口服抗凝药联合一种抗血小板药物（如氯吡格雷）。对于卒中低危AF合并ACS患者，仅用双联抗血小板药物。③卒中高危的AF患者PCI后，短期联合应用阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝药。置入金属裸支架（BMS）者三药联用1个月，DES者至少联用3～6个月。此后口服抗凝药联合一种抗血小板药物至1年。1年后若无冠状动脉事件可长期单用口服抗凝药。④出血高危患者，可选择华法林联合氯吡格雷，置入BMS者二药联用1个月，药物深层洗脱支架（DES）者1年。

共识强调，PCI后是否应继续抗凝应权衡以下风险：①心房颤动卒中、体循环栓塞和死亡风险；②支架内血栓导致心肌梗死和死亡风险；③抗栓的出血风险。荟萃分析发现，三联抗栓为卒中高危患者带来显著获益。④长期联合应用抗凝和抗血小板治疗的患者必要时可联用PPI或H2受体拮抗剂以减少消化道不良反应。

美国胸科医师学会（ACCP）于2012年2月7日公布了第9版抗栓治疗和血栓形成预防临床实践指南（ACCP9），该指南充分参照了近年来所获取的临床研究结果，对AF患者PCI术后的抗栓治疗，特别对卒中的预防提出了科学实用的推荐建议[18]。①CHADS2评分≥2分：置入BMS1个月内、置入DES 3～6个月内，应用华法林、阿司匹林、氯吡格雷三联治疗，此后应用华法林联合1种抗血小板药治疗。若病情稳定，1年后则按照仅应用华法林单药治疗。②评分0～1分：在支架置入术后1年内行双联抗血小板药物（阿司匹林与氯吡格雷）治疗，无需三联治疗。1年后若病情稳定则参照稳定型冠心病伴房颤的治疗原则进行抗凝治疗。③伴房颤ACS未行PCI CHADS2评分≥1分：建议华法林联合1种抗血小板药物治疗1年。1年后若病情稳定则参照稳定性冠心病伴房颤的治疗原则进行抗凝治疗。

ACCP 9抗栓建议强调：AF伴ACS与支架后的患者，华法林+双联抗血小板药治疗可减少血栓栓塞的风险，现有证据提示，与双联抗血小板治疗相比，短期（1个月）加用华法林不增加出血风险，但长期应用三联抗栓治疗的安全性尚待定论。对卒中风险高（CHADS2）的AF患者，尽量避免使用DES，以减少对三联抗栓治疗的需要，DES仅限于在某些特定的临床和（或）解剖情况下，预期比BMS具有显著优势时选用，如长病变、小血管、糖尿病等。

2012年ESC房颤指南关于AF患者PCI术后的抗栓治疗建议如下（表3）[19]：

表3 2012年ESC房颤指南：PCI术后的抗栓治疗

具有中-高危卒中风险的AF患者往往长期口服抗凝药物华法林预防血栓栓塞，当这些患者需要择期或紧急行PCI治疗时，术前是否需要停用华法林是临床上并非少见的问题。按以往经验，对于长期口服抗凝药物而即将接受PCI 治疗的患者，术前停用华法林至INR 1.5～2.0，或对高危患者用低分子肝素（LMWH）/普通肝素（UFH）进行桥接治疗是一种经典观点，但迄今未得到大型随机试验的证据支持。最近有研究显示[20]，在PCI前不中断OAC治疗也能平衡出血和血栓并发症，且将围手术期INR水平调至2.1～4.8时不良事件发生率最低。2010年ESC/EHRA（欧洲心律协会）/EAPCI（欧洲经皮心血管介入协会）公布了合并房颤的ACS患者和（或）需接受PCI治疗患者抗栓治疗共识[21]：围术期无需暂停华法林。进行PCI的同时不中断华法林治疗有以下几个理由：中断华法林治疗后，桥接治疗会导致INR在较长时间内大范围波动；再次启动华法林治疗会抑制蛋白C和S，从而引起短暂的血栓前状态；由于华法林的抗凝效应能迅速被新鲜冰冻血浆中的凝血活化因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ中和，因而不必担心出现致死性出血事件；只有当冠状动脉手术存在穿孔高风险时，OAC治疗才会被强制中断。当然，为了降低手术出血风险，建议PCI时采用桡动脉路径。对于接受择期或非紧急手术的患者，INR水平通常为2.0～3.0时，不必额外应用普通肝素；而对于急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，不管INR值为多少，都应使用适当剂量的普通肝素（如30～50 U/kg）。

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2014-10-08）

（责任编辑：孙竹）

050082 石家庄,白求恩国际和平医院心血管内科

10.3969/j.1674-4055.2015.01.02