从IMPROVE-IT研究再论动脉粥样硬化性心血管病的二级预防

叶平

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从IMPROVE-IT研究再论动脉粥样硬化性心血管病的二级预防

叶平

叶平 教授

2014年11月17日在美国心脏病学大会（AHA）上公布了备受关注的大型临床试验IMPROVE-IT研究结果，其结果全文即将发于《新英格兰医学杂志》。IMPROVE-IT（IMProved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial [进一步降低终点事件：葆至能疗效国际试验]）是一项在急性冠脉综合征的高危患者中确认葆至能（依折麦布+辛伐他汀）与辛伐他汀单药相比的临床获益和安全性的国际多中心、双盲、随机对照临床试验。其研究设计为急性冠脉综合征稳定后10 d内的患者以1:1随机分至辛伐他汀40 mg/d单药治疗或辛伐他汀40 mg/d联合依折麦布10 mg/d治疗，随访至少2.5年，以事件驱动为基础（至少发生5250例事件）。受试者基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的条件：若未服用降脂药物，LDL-C 50～125 mg/dL；若服用降脂药物则为50～100 mg/dL。这一入组条件的限制是为确保受试者通过辛伐他汀40 mg/d背景治疗能够达到LDL-C＜70 mg/dL，从而评价在此基础上加用依折麦布后，将LDL-C进一步下降的心血管获益是否仍有空间。主要研究终点为复合终点，包括心血管死亡、心肌梗死、因不稳定型心绞痛住院、血运重建（随机后＞30 d）或卒中。

IMPROVE-IT研究共纳入18 144例受试者，辛伐他汀单药组9077例，依折麦布联用组9067例，共发生5314例主要终点事件，中位随访时间长达6年。意向性治疗（ITT）分析结果显示，试验期间辛伐他汀单药组LDL-C平均水平为69.5 mg/dL，依折麦布联合组为53.7 mg/dL，较单药治疗组降低23%。7年主要终点事件发生率辛伐他汀单药组为34.7%，依折麦布联用组为32.7%，联合治疗可降低主要终点事件6.4%（P=0.016）。

IMPROVE-IT研究中LDL-C降幅与心血管终点获益的相关性与26项他汀荟萃分析CTT的LDL-C降低幅度与心血管事件间的线性曲线相匹配，因而IMPROVE-IT研究在心血管获益方面的结论为：①非他汀类药物，依折麦布在他汀基础上可带来动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防的更多心血管获益，其获益程度与LDL-C降幅间的相关性同他汀并无不同；②在更低的LDL-C水平下（53.7 mg/dL vs. 69.5 mg/dL之间），LDL-C降幅与心血管获益呈线性关系仍然延续。

IMPROVE-IT研究的安全性结果同样值得关注。7年间值得关注的各项安全性指标，如癌症、肝酶、肌病或横纹肌溶解及胆囊相关不良事件等，两组间无差异，依折麦布本身的安全性得到确认。且从侧面可以说明，经治疗后LDL-C本身降到50 mg/dL左右与70 mg/dL的安全性并无显著差别。从循证医学角度提示，LDL-C降至50 mg/dL是安全的，至少可以解除关于LDL-C降低带来安全性问题的顾虑。

1 IMPROVE-IT研究引发的思考

IMPROVE-IT研究引起全球巨大关注的焦点在于胆固醇理论是否确立。动脉粥样硬化性疾病是一组包括冠心病，缺血性卒中及周围血管疾病在内的所有动脉粥样硬化导致的疾病的总称[1]（2013 AHA/ACC指南）。人类的动脉粥样硬化由来已久，在4000年前的木乃伊中使用影像学手段，其中137具尸体中有47具（34%）检测到动脉粥样硬化斑块的存在[2]。可见，动脉粥样硬化始终伴随人类。动脉粥样硬化性疾病的预防思路从上世纪80年代起已很清晰，即从动脉粥样硬化斑块发生发展的始动因素--胆固醇沉积到动脉壁内皮下入手。影响胆固醇沉积到动脉血管内皮下的因素很多，如血管内皮完整性，氧化应激和炎症等，然而迄今被证明有效的干预手段只有降低血胆固醇水平。因此，如何降低血胆固醇水平及降低幅度成为动脉粥样硬化性疾病防治的重点问题。

2 何种手段降低胆固醇水平能够防治ASCVD

他汀类药物作为抑制体内胆固醇合成的药物，可有效降低血中LDL-C水平。上世纪90年代“4S研究”以来，他汀类药物的大量证据已经证明LDL-C降幅和心血管风险的线性相关性[3,4]。随着证据的增加，他汀类从一种降低血中LDL-C的药物衍生出众多的降脂外作用，例如抗炎，抗血小板等。然而，在他汀类药物基础上加用烟酸类、贝特类和胆固醇吸收抑制剂为代表的非他汀类药物，以其在ASCVD二级预防的证据不够充分，临床价值受到质疑。

IMPROVE研究首次显示，他汀单药治疗、依折麦布/他汀联合治疗显著降低LDL-C，从而显著减少心血管终点事件。需要澄清的问题是，他汀类药物，或依折麦布联合他汀类治疗带来的心血管获益是源于其降LDL-C的作用，还是某种药物的独特作用？2012年发表的孟德尔随机对照研究[5]分析了312 321例患者长期暴露于低LDL-C相关的6个基因的9个多态性的冠心病风险，由基因多态性导致的LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病风险下降54.5%，显著优于他汀治疗LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病风险下降21%，首次从遗传学角度阐述了LDL-C与心血管病关系。2014年《新英格兰医学杂志》上发表的NPC1L1失活突变与LDL-C降低和冠心病风险关系的研究[6]。在7246例欧洲、非洲和南非原著民冠心病患者和14 728例对照中对NPC1L1外显子进行测序，找到NPC1L1失活相关的突变，并在22 590例冠心病患者和68 412例对照者中验证。发现15例携带该突变的患者平均LDL-C降低0.31 mmol/L，相对应的冠心病风险降低53%。类似研究[7]还发现单独携带NPC1L1（依折麦布治疗的作用靶点）、HMGCR（他汀治疗的作用靶点）基因多态性导致的低LDL-C状态与冠心病风险降低成线性关系，同时携带者双基因多态性者冠心病风险下降与单独携带相比具有累加效应，从遗传学角度支持他汀联合依折麦布降低LDL-C进一步降低心血管事件的临床研究结果。以上针对降胆固醇药物干预靶点的基因研究使胆固醇理论的真实性进一步得到验证，充分说明能够降低胆固醇水平的治疗就能减少心血管事件风险，是对他汀类多效性作用的挑战。

除刚发布结果的IMPROVE-IT研究外，依折麦布联合辛伐他汀与安慰剂对照的SHARP研究[8]在CKD患者中证实降低LDL-C使动脉粥样硬化性心血管事件的风险降低17%。SEAS研究[9]是在主动脉瓣狭窄患者中评价依折麦布10 mg/d与辛伐他汀40 mg/d联合治疗与安慰剂对比的研究，其主要终点包括主动脉瓣置换等复合心血管事件终点无差异，但次要终点缺血性心血管病风险下降50%。进一步分组分析[10]根据主动瓣口血流速度将主动脉瓣狭窄分为轻、中和重度（分别为＜2.8 m/s，2.8～3.3 m/s和＜3.3 m/s），其中轻、中度主动脉瓣狭窄组的患者，LDL-C相对应的缺血性心血管事件风险下降47%和36%；而严重病变组无明显获益。SHARP研究与SEAS研究的亚组分析与CTT荟萃结果一致[11]。结合IMPROVE-IT研究的结果，进一步证实依折麦布降低LDL-C是心血管终点获益的根本，而非他汀所特有，也再次证实了胆固醇理论。

3 LDL-C在ASCVD的二级预防是否低一些更好

各国血脂指南均将LDL-C作为ASCVD防治的首要目标，但对于ASCVD的二级预防是否LDL-C水平低一些更好已是近十年大型临床试验关注的焦点。

他汀问世20年间，其研究一再将LDL-C推向更低的水平，无论从心血管获益还是安全性方面，一再证明“低一些更好”的理念。CTT荟萃分析[12]覆盖了从基线LDL-C水平很高的4S研究（4.88 mmol/L）至较低的A to Z研究（2.09 mmol/L）共26项以心血管事件为终点的他汀研究。结果显示，无论基线LDL-C水平如何，只要降低1 mmol/L的LDL-C，就可带来20%左右心血管获益。其中PROVE-IT研究[13]阿托伐他汀80 mg治疗组，平均LDL-C水平降至1.4 mmol/L（62 mg/dL），较普伐他汀40 mg治疗使LDL-C降至95 mg/dL心血管显著获益。说明LDL-C在1.4 mmol/L以上的范围内与心血管获益呈线性相关关系。

如果继续降低LDL-C水平可否继续保持与心血管获益的线性关系，还是像血压和血糖一样存在“J”型曲线是降脂领域中的关注焦点。IMPROVE-IT研究中依折麦布与辛伐他汀联合治疗组强效降低LDL-C达到53 mg/dL，表明至少LDL-C在53 mg/dL以上仍可在ASCVD的二级预防上获益。同时，并未因LDL-C进一步降低出现癌症的风险以及临床相关不良反应的增加，为未来新型降胆固醇药物进一步降低LDL-C治疗的安全性奠定了基础。

总之，IMPROVE-IT研究可回答以下问题：①降胆固醇手段不重要，降幅更重要，即胆固醇理论的重要性。②LDL-C至少降到53 mg/dL仍有心血管获益。③在他汀基础上加用依折麦布将LDL-C降低到70 mg/dL以下是安全的。该研究结果对未来血脂指南中关于非他汀类药物的定位具有重要的参考，也对未来ASCVD的防治提供重要的研究证据。

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[7] 2014 AHA poster: 19754 - 2014 [Board #2258] Effect of Naturally Random Allocation to Lower LDL-C Mediated by Polymorphisms in NPC1L1, HMGCR or Both on the Risk of Coronary Heart Disease: a 2x2 Factorial Mendelian Randomization Study.Core 2. Epidemiology and Prevention of CV Disease: Physiology, Pharmacology and Lifestyle 208. Preventive Interventions: Population and Clinical Trials. Presented on Sunday, November 16, 2014,9:30 AM.

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1674-4055(2015)01-0001-02

2014-11-06）

（责任编辑：孙竹）

100085 北京,中国人民解放军总医院老年心血管内科

10.3969/j.1674-4055.2015.01.01