坦度螺酮联合帕罗西汀治疗广泛性焦虑障碍的疗效和安全性观察

任列 陆晓哲 耿松 郭萍 金学敏 朱毅平

坦度螺酮联合帕罗西汀治疗广泛性焦虑障碍的疗效和安全性观察

任列 陆晓哲 耿松 郭萍 金学敏 朱毅平

目的 探讨坦度螺酮联合帕罗西汀治疗广泛性焦虑障碍（GAD）的疗效和安全性。方法 选择符合国际疾病分类与诊断标准第10版（ICD-10）诊断标准、广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）得分6～11分，汉密尔顿焦虑量表（HAMA）≥14分的GAD患者120例，按随机数字表法分为坦度螺酮联合帕罗西汀组（A组）、单一坦度螺酮组（B组）、单一帕罗西汀组（C组）3组，排除中途脱落13例后，A组36例，B组35例，C组36例。治疗前评定GAD-7、HAMA量表基线值，治疗后第1、2、4、8周末评定HAMA、不良反应量表（TESS）。入组时及治疗后第2、8周末查心电图、血、尿常规、肝、肾功能。HAMA减分率＞50%为有效，＜50%无效，HAMA≤7分为痊愈。结果 3组患者的性别、年龄、病程、唑吡坦使用例数、天数、剂量以及GAD-7及HAMA基线值比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。3组患者治疗后第1、2、4周末HAMA得分均有明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。治疗后第8周末3组HAMA得分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。经两两比较，治疗后第1、2、4周末HAMA得分呈现出A组＜B组＜C组的趋势，坦度螺酮联合帕罗西汀对GAD焦虑症状的改善快于单一坦度螺酮或帕罗西汀（P＜0.05或0.01）。经Ridit分析3组患者的临床治愈率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者不良反应发生率、TESS得分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 坦度螺酮联合帕罗西汀治疗GAD安全有效，对GAD焦虑症状的改善快于单一使用坦度螺酮或帕罗西汀，未观察到坦度螺酮联合帕罗西汀对GAD有增效作用。

坦度螺酮 帕罗西汀 广泛性焦虑障碍 疗效 安全性

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of tandospirone combined with paroxetine for patients with generalized anxiety disorder(GAS). Methods One hundred and twenty GAD patients with GAD-7 score of 6-11 and HAMA score≥14 were enrolled in the study.Patients were randomly divided into tandospirone combined with paroxetine group(group A,n=36),tanospirone group(group B,n=35)and paroxetine group(group C,n=36),the treatment lasted for 8 weeks.The patients were evaluated with GAD-7 and HAMA before treatment and with HAMA and TESS on week 1,2,4,8 after treatment.The rate of HAMA score reducing＞50%was defined as effective,＜50%as not effective,the score of HAMD≤7 as recovery. Results There were no significance differences in sex,age and the duration of disease,duration of zolpidem administration,baseline scores of HAMA and GAD-7 among three groups(P＞0.05).The scores of HAMA reduced significantly in week 1,2,4 after treatment(P＜0.01 or P＜0.05)in all three groups,while no significant difference in week 8 weeks(P＞0.05).The HAMA scores of group A in week 1,2,4 after treatment were lower than those in group B,and the latter were lower than those in group C.Ridit analysis indicated that there were not significant differences in clinical cure rate, the adverse reaction rate and the TESS scores among three groups(P＞0.05). Conclusion Tandospirone combined with paroxetine for GAD is effective and safe,and is better than monotherapy of tandospirone or paroxetine.

广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder，GAD）是一种精神科常见的精神疾病，在普通人群中发病率为1.6%[1-2]。苯二氮类药物是传统的治疗药物之一，但其有明显的肌肉松弛、嗜睡、成瘾等不良反应，往往导致治疗中断[2-4]。阿扎哌隆类药物，如坦度螺酮，是目前临床常用的抗焦虑药物[5]。有研究发现，选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），如帕罗西汀，同样有良好的抗焦虑作用[3-6]。笔者采用坦度螺酮联合帕罗西汀治疗GAD，取得了良好的效果，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择湖州市第三人民医院2013年1至12月心身障碍科住院或门诊GAD患者共120例。纳入标准：（1）符合国际疾病分类与诊断标准第10版（ICD-10）GAD诊断标准[7]；（2）入组前2周未服用过任何抗抑郁药物；（3）性别不限，年龄18～65岁；（4）入组前查血、尿常规，肝、肾功能，心、脑电图无器质性异常；（5）广泛性焦虑障碍量表-7（generalised anxiety disorder scale-7，GAD-7）[8]6～11分，汉密尔顿焦虑量表（hamilton anxiety scale，HAMA）[9]≥14分。排除标准：（1）患有青光眼、重症肌无力或可能干扰评估的疾病；（2）孕妇、哺乳期妇女；（3）已知对研究药物过敏者。将患者按随机数字表法分为坦度螺酮联合帕罗西汀组（A组）、单一坦度螺酮组（B组）和单一帕罗西汀组（C组），每组各40例。研究中共脱落13例，其中A组4例，B组5例，C组4例。A组实际完成36例，男16例，女20例，年龄25～46（31.58±8.63）岁；病程3～9（5.70±3.34）个月。B组实际完成35例，男14例，女21例，年龄26～45（32.04±8.67）岁；病程3～10（5.57±3.52）个月。C组实际完成36例，男15例，女21例，年龄24～45（32.01±8.34）岁，病程3～11（5.75±3.56）个月。3组患者的性别、年龄、病程的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，对参加研究的患者及其监护人均书面告知，签署书面知情同意书。

1.2 方法 A组当日给予坦度螺酮（大日本住友制药株式会社茨木工厂生产，规格：10mg）10mg，3次/d，帕罗西汀（中美天津史克制药有限公司生产，规格：20mg）10mg，1次/d。B组当日给予坦度螺酮10mg，3次/d。C组当日给予帕罗西汀10mg，1次/d。坦度螺酮、帕罗西汀均为可变剂量，按患者的具体情况在2周内达到个体所需的剂量。失眠者允许睡前服唑吡坦（Sanofi Winthrop Industrie生产，规格10mg），剂量控制在5～ 10mg/d。

1.3 疗效评定 入组时评定GAD-7、HAMA量表基线值，治疗后第1、2、4、8周末复评HAMA量表、不良反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[8-9]，随时记录用药不良反应。入组时及第2、8周末查心电图、血，尿常规、肝、肾功能。HAMA减分率＞50%为有效，＜50%无效；HAMA≤7分为痊愈[3]。

1.4 统计学处理 应用SPSS16.0统计软件。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；两组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验，疗效分析采用Ridit分析。

2 结果

2.1 3组患者药物剂量的比较 A组使用唑吡坦24例，平均使用（10.5±3.6）d，平均剂量（7.25±2.36）mg/d，帕罗西汀（28.45±6.32）mg/d；B组应用唑吡坦26例，平均使用（11.2±3.1）d，平均剂量（7.22±2.51）mg/d；C组应用唑吡坦25例，平均使用（11.4±3.3）d，平均剂量（7.05±2.38）mg/d，帕罗西汀（29.02±5.58）mg/d；3组患者使用唑吡坦例数、使用天数及剂量比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。A组、C组患者帕罗西汀使用剂量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 3组患者GAD-7、HAMA评分比较 3组患者GAD-7、HAMA基线值比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。3组患者治疗后第1、2、4周末HAMA得分较基线值均有明显下降（P＜0.05或0.01），治疗后第8周末3组HAMA得分比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明坦度螺酮联合帕罗西汀、单一坦度螺酮或帕罗西汀均对GAD患者有明显的疗效。经两两比较，治疗后第1、2、4周末HAMA得分呈现出A组＜B组＜C组的趋势，坦度螺酮联合帕罗西汀对GAD焦虑症状改善快于单一使用坦度螺酮或帕罗西汀（P＜0.05或0.01），而单一坦度螺酮或帕罗西汀对GAD患者焦虑症状改善无统计学意义（P＜0.05），详见表1。

2.3 3组患者疗效比较 A组治愈18例，治愈率50.00%，无效7例，无效率19.44%。B组治愈16例，治愈率45.71%，好转12例，好转率34.29%，无效7例，无效率20.00%。C组治愈17例，治愈率47.22%，好转11例，好转率30.56%，无效8例，无效率22.22%。3组患者的临床治愈率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 3组患者不良反应发生率比较 A组出现出汗12例，头痛（头晕）8例，恶心（厌食）15例，便秘6例，胸闷样感6例；B组出现出汗10例，头痛（头晕）6例，恶心（厌食）14例，便秘5例，胸闷样感5例；C组出现出汗11例，头痛（头晕）7例，恶心（厌食）13例，便秘7例，胸闷样感6例。3组患者各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。3组患者治疗后第1、2、4、8周末TESS得分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表2。治疗第2、8周复查血常规、肝、肾功能、心电图均未发现有临床意义的异常。

表13 组患者GAD-7、HAMA评分比较（分）

表2 3组患者TESS评分比较（分）

3 讨论

GAD是最常见的焦虑障碍，呈慢性病程，易复发，治愈率低，积极治疗可使30.00%～50.00%的患者治愈[10]。传统的治疗方法是使用苯二氮类药物，坦度螺酮是目前临床常用的抗焦虑药物，帕罗西汀是美国FDA批准可同时治疗抑郁症与GAD的SSRIs药物[10-12]。本研究分别使用坦度螺酮联合帕罗西汀组（A组）、单一使用坦度螺酮（B组）或帕罗西汀（C组）治疗GAD，结果发现，3组患者性别、年龄、病程、GAD-7和HAMA基线值、唑吡坦、帕罗西汀使用剂量等资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；3组患者治疗后第1、2、4周末HAMA得分均明显下降均有统计学意义（P＜0.05或0.01），治疗后第8周末HAMA得分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明坦度螺酮联合帕罗西汀、单一使用坦度螺酮或帕罗西汀均对GAD都有确切的疗效。随着治疗时间的延续，坦度螺酮联合帕罗西汀，或者单一使用坦度螺酮及帕罗西汀对GAD的焦虑症状改善并无统计学差异（P＞0.05）。治疗后第1、2、4周末HAMA得分A组＜B组＜C组，表示坦度螺酮联合帕罗西汀对GAD的焦虑症状的改善快于单一使用坦度螺酮、帕罗西汀（P＜0.05或0.01）；单一使用坦度螺酮或帕罗西汀对GAD焦虑症状的改善无统计学意义（P＞0.05）。治疗后8周末3组患者的临床治愈率无统计学意义（P＞0.05）。

坦度螺酮为5-HT1A受体部分激动剂，选择性地激动突触后膜的5-HT1A受体，使突触后膜的5-HT1A和5-HT2A受体得已恢复平衡；另外坦度螺酮可使突触前膜的5-HT1A自身受体密度正常化，从而达到抗焦虑的作用[5-11]。帕罗西汀对5-HT受体具有高度选择性，通过选择性地抑制突触后膜对5-HT的再摄取而达到有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状的作用[13]。有文献报道，坦度螺酮既有使突触后膜的5-HT1A和5-HT2A受体的平衡作用，又有使突触前膜的5-HT1A自身受体密度正常化的效应，故有协同SSRIs类药物的抗焦虑，加快抗抑郁起效，提高疗效的作用[12-13]。笔者认为，本研究坦度螺酮联合帕罗西汀对GAD焦虑症状的改善快于单一使用坦度螺酮或帕罗西汀，可能和这一机制有关，但本研究未观察到坦度螺酮联合帕罗西汀的增效作用。

本研究中3组患者不良反应轻微，发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），无因不良反应而退出研究者。研究结束复查血常规等相关项目未发现有临床意义的异常，说明坦度螺酮联合帕罗西汀组、单一使用坦度螺酮或帕罗西汀治疗GAD是安全的。

综上所述，坦度螺酮联合帕罗西汀治疗GAD安全有效，对GAD的焦虑症状的改善快于单一使用坦度螺酮或帕罗西汀。未观察到坦度螺酮联合帕罗西汀对GAD有增效作用。但研究样本较小，没有对坦度螺酮联合帕罗西汀远期疗效等进行观察是本研究的不足，有待扩大样本进行进一步研究。

[1] Slade T,Andrews G.DSM-Ⅳ and ICD 10 generalized anxiety dis0rder:discrepant diag/loses and associated disability[J].Soc Psychiatry Psrch/atrEp,2001,36(1):45-51．

[2] Teresa AP.Gender Differences in the Epidemiolgr and Treatment ofAnxiety Disorder[J].Elinpsyehiatry,1999,60(suppll8):4-l5．

[3] 朱毅平,杨胜良,金学敏.舒肝解郁胶囊治疗老年抑郁与焦虑共病的研究[J].中华中医药学刊,2013,31(7):1691-1693.

[4] Kertzman S,Vainder M,Reznik I,et al.Can Minnesota Multipha-sic Personality inventory-2 predict response to selective serotonin reuptake inhibitors in depressed outpatients[J].Int Clin Psychopharmacol,2012,27(3):134-141.

[5] Roberts E A,Schilsky ML.Diagnosis and treatment of Wilson disease:An update[J].Hepatology,2008,47(6):2089－2111．

[6] 高金松,宋学勤,庞礼娟,等.坦度螺酮联合SSRIs类药物治疗抑郁症疗效和安全性的研究[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(5):279, 293,304.

[7] 世界卫生组织.国际精神与行为障碍分型[M].10版.刘平译,北京:人民卫生出版社,1995:91-93.

[8] Spitzer R L,Kroenke K,Williams I B J B,et al.A brief measure for assessing generalized anxiety disorder:the GAD-7[J].Arch Intern Med,2006,166(10):1092-1097.

[9] 张明园.汉密顿焦虑量表、不良反应量表[J].上海精神医学,1990,9(增刊):43－44,70－71,63－65.

[10] 赵靖平.精神病学新进展[M].北京:中华医学会电子音像出版社, 2009:42－48．

[11] 原伟,武新汶,简佳.坦度螺酮治疗广泛性焦虑症状疗效观察[J].精神医学杂志,2009,22(2):96－97

[12] Kertzman S,Vainder M,Reznik I,et al.Can Minnesota Multiphasic Personality inventory-2 predict response to selective serotonin reuptake inhibitors in depressed outpatients[J].Int Clin Psychopharmacol,2012,27（3）:134-141.

[13]李喆,孙学礼,张波,等.抑郁症患者家庭负担及其影响因素分析[J].中国神经精神疾病杂志,2010,36(1):50－51．

（本文编辑：严玮雯）

《浙江医学》对图表的要求

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本刊编辑部

Efficacy and safety of tandospirone combined with paroxetine for patients with generalized anxiety disorder

REN Lie,LU Xiaozhe,GENG Song,et al.
Department of Psychosomatic Diseases,Huzhou Third People's Hospital,Huzhou 313000,China

Tandospirone Paroxetine Generalized Anxiety DisorderEfficacy Safety

2014-09-09）

313000 湖州市第三人民医院心身科（任列、耿松、郭萍、金学敏、朱毅平）；海宁市第四人民医院精神科（陆晓哲）

朱毅平，E-mail：hzzyp008@sina.com