阿托伐他汀对冠状动脉介入治疗的影响及其与TRAIL因子的关系

戈睿佗 王曼虹 陈晓军 虞旭东 黄剑锋 武志东

阿托伐他汀对冠状动脉介入治疗的影响及其与TRAIL因子的关系

戈睿佗 王曼虹 陈晓军 虞旭东 黄剑锋 武志东

目的 观察阿托伐他汀通过对TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）因子的抑制作用达到降低对经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后心肌梗死的发生。方法 96例择期行PCI的患者分为观察组（49例）和对照组（47例），观察组在PCI前接受至少3～7d的阿托伐他汀10～40mg/d的治疗，对照组在PCI前不使用他汀类药物；两组患者均接受其他常规治疗，且在PCI后均接受阿托伐他汀治疗。入院时常规测试hs-CRP和TRAIL因子及肾功能血脂等生化指标，PCI术后6、12h分别测试心肌损伤标记物CK-MB、cTnI，比较观察组与对照组在入院时hs-CRP和TRAIL因子及生化指标的差异及术后心肌损伤标记物CK-MB、cTnI的变化。结果 观察组入院时标记物hs-CRP和TRAIL因子及总胆固醇和LDL-C均低于对照组（P＜0.01或0.05），术后6、12h cTnI峰值＞3倍正常值以上观察组为22.5%,对照组为31.9%（P＜0.05），而CK-MB峰值＞3倍正常值以上观察组为8.1%,对照组为14.9%（P＜0.05）。术中冠状动脉造影所提示的病变血管分布及病变特点两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），且两组所使用的支架大小和长度差异亦无统计学意义（P＞0.05）。结论 他汀类药物对行PCI术的患者有降低心肌损伤的作用，其作用机制可能与对炎症因子TRAIL的抑制作用有关。

TNF相关凋亡诱导配本 冠心病 阿托伐他汀 心肌损伤

经皮冠状动脉介入（PCI）治疗是冠心病不可缺少的治疗手段，成功的PCI手术后，约有5%～30%的患者出现心肌酶谱增高，根据新的标准应诊断为心肌梗死[1]。一些临床实验表明，3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂（他汀类药物）可能发挥抗炎症反应，抑制血栓，降低胆固醇，影响血小板功能，从而降低PCI术后心肌梗死的发生率[2-3]。Hermann等[4]的临床实验也证实了这一点。TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）因子可以诱导细胞凋亡，参与动脉的内皮细胞、平滑肌细胞及各种炎症细胞，直接或间接参与了冠状动脉与心肌损伤的过程，是近几年研究较热门的一种TNF，TRAIL因子在粥样斑块、巨噬细胞、T细胞上均有丰富的表达，他汀类药物可能通过降低胆固醇含量、稳定斑块、减少TRAIL因子在血中的含量，进而减轻因TRAIL因子参与诱导的血管内皮损伤及继发的血栓形成所导致的心肌坏死。本文通过观察我院近年来住院行PCI手术的患者，分析他汀类药物对PCI治疗的影响及TRAIL因子的表达。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2010年2月至2011年7月我院住院择期行PCI手术的患者96例，其中男52例，女44例，年龄53～74（64.8±7.9）岁。不稳定型心绞痛13例，稳定型心绞痛74例，无症状性心肌缺血9例。入选标准：不稳定型心绞痛（初发劳累型心绞痛、恶化劳累型心绞痛、静息心绞痛、梗死后心绞痛）；稳定型心绞痛，无症状性心肌缺血。PCI手术标准：（1）支架植入适应证均按照国内指南[5]的标准。（2）手术成功的标准定义为支架植入后残余狭窄＜20%，住院期间没有重要心血管事件（急性ST段抬高型心肌梗死，需要行搭桥手术或再次PCI或死亡）。（3）术中给予肝素使用量均为70U/kg，术中追加肝素按需要为1 000U/h，ⅡbⅢa拮抗剂（欣维宁，由远大医药有限公司生产，国药准字20041165）按手术需要给予。按照PCI术前是否使用过阿托伐他汀分为观察组和对照组，两组一般资料的比较见表1。两种治疗方法均征得患者知情同意并得到医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料的比较[例（%）]

由表1可见，两组患者年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病家族史、吸烟史以及左心室射血分数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），不稳定型心绞痛、既往心肌梗死及行冠状动脉搭桥或PCI手术的比例差异均无统计学意义（均P＞0.05），药物治疗方面差异亦无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 治疗方法 观察组入院前给予阿托伐他汀10～40mg，1次/d（3～7d），对照组未服用他汀类药物，其余治疗均按照冠心病诊治标准[6]常规处理。

1.3 生化指标检测 患者住院第2天空腹采集静脉血，所有标本均取3ml采集于分离胶真空采集管中，检测CK-MB、cTnI、hs-CRP、肝肾功能、血糖、血脂等指标。术后6、12h分别再次检测CK-MB、cTnI。

1.4 TRAIL的测定 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA），将标准品、待测样本加入到预先被人可溶性TRAIL多克隆抗体透明酶标包被板中，温育足够时间后，洗涤除去未结合的成分，再加入酶标工作液，依次加入底物A、B，底物在辣根过氧化物酶（HRP）催化下转化为蓝色产物，在酸的作用下转变为黄色，颜色的深浅与样品中人可溶性TRAIL浓度呈正相关，450nm波长下测定OD值，计算样本中人可溶性TRAIL含量。

1.5 冠状动脉造影 采用非利浦公司生产的数字减影机，采用标准的Judkin法对所有患者进行选择性左、右冠状动脉造影，以国际通用的直径法对造影结果进行评估，具体方法如下：对于造影显示管腔狭窄≥50%的病变，若左前降支（LAD）、左旋支（LCX）或右冠状动脉（RCA）中的1支狭窄则定义为单支病变，有2支病变定义为双支病变，3支均有病变定义为3支病变。如为左主干病变，无论LAD或LCX有无病变，均定义为双支病变；若同时伴RCA病变则视为3支病变。

1.6 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组生化指标的比较 见表2。

由表2可见，观察组总胆固醇、LDL-C、hs-CRP、TRAIL及CK-MB、cTnI＞3倍正常上限比例均低于对照组（均P＜0.01或0.05），余生化指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组冠状动脉造影及PCI手术结果的比较 见表3。

由表3可见，两组病变血管数及血管分布差异均无统计学意义（均P＞0.05），而所需要治疗的罪犯病变的特点包括分叉、血栓、钙化、复杂病变（B2/C）及狭窄的程度及长度两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），介入过程中所植入的支架长度和所释放的压力差异亦无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 两组生化指标比较[例（%）]

表3 两组冠状动脉造影及PCI手术结果的比较[例（%）]

2.3 两组患者PCI并发症 观察组有3例（6%），其中夹层2例，边支闭塞1例；对照组有4例（8.4%）,其中无复流1例，夹层1例，边支闭塞2例，两组并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

PCI是冠心病患者治疗的重要手段，但PCI过程中由于支架植入，造成血管内膜的撕裂、斑块的挤压，促进了炎症介质的释放、血小板的激活、血栓的形成，最终造成了心肌的损伤坏死，如何降低手术过程中炎症反应，减少血栓形成是保护心肌的关键。他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，减少肝内胆固醇合成，降低LDL-C水平，它对心血管的获益不仅具有降脂作用。本研究中，他汀组总胆固醇、LDL-C明显低于对照组，提示了降脂作用对PCI术后的获益，同时还有很多独立于降脂作用的效果，表现为他汀类药物治疗的多效性：抗炎、抗凝、抗血小板作用，刺激血管内皮祖细胞分化及对其功能的影响，扩张冠状动脉微血管，稳定斑块，从而达到改善PCI术后患者心肌的损伤及预后。国际上的ARMYDA研究[7]、NAPLESⅠ研究[8]、ARMYDA-RECAPTURE[9]、NAPLESⅡ研究[10]也都证实了PCI术前他汀治疗可明显降低围手术期心肌梗死的发生。我们这项研究证实了PCI术前给予他汀类药物能有效降低心肌损伤的发生率，以CK-MB及cTnI升高＞3倍作为观察指标，发现观察组低于对照组，这也与国际上的临床研究结果相吻合。

PCI过程中由于对斑块的挤压及内皮的损伤，也要激活一系列的炎症反应，包括IL、TNF-α、细胞间黏附分子-1、血管间黏附分子、E-选择素等多种炎症因子释放，Albert等[11]通过观察发现PCI术前经他汀类药物治疗hs-CRP明显低于对照组，且术后心肌梗死发生率较低，1年生存率也较高，说明他汀类药物能抑制炎症反应，从而降低术后的心肌损伤，我们在这项临床研究中也可以看到，观察组术前经他汀类药物治疗后炎症因子hs-CRP、TRAIL显著低于对照组。

炎症因子TRAIL在这过程中又起到怎样的作用呢？TNF-α是大家比较熟悉的炎症因子，属于TNF家族，TNF相关的TRAIL是TNF家族新成员，TRAIL广泛表达于心脏、肝、脾、肺、肾、脑、结肠、前列腺、外周血淋巴细胞等多种正常组织细胞中，可与靶细胞表面的特异性受体结合，从而选择性诱导转化细胞、肿瘤细胞和病毒细胞发生凋亡，而对正常细胞没有明显的杀伤作用。

Sato等[12]证实人颈动脉斑块中血管平滑肌细胞，其表达DR4、DR5、Fas受体，并被TRAIL因子所损伤凋亡；在另一项研究中发现，在急性冠状动脉综合征患者中，他汀类药物使用组诱导内皮细胞凋亡的CD4T细胞明显多于对照组，TRAIL受体DR5在血管内皮表达于对照组中明显增多，用TRAIL特异性抗体能有效阻止CD4T细胞介导的细胞凋亡，这表明CD4T细胞介导内皮细胞凋亡是依赖于TRAIL因子的。本研究证明了TRAIL因子在动脉粥样硬化炎症反应中所扮演的重要角色，也证实了他汀类药物可能通过抑制TRAIL因子，减少了炎症反应，从而降低支架释放所致的心肌损伤。由于试验条件的限制，参与的患者人数较少，没有实行随机双盲对比分析，阿托伐他汀使用的时间和剂量也没有固定标准，这些因素都可能对结果造成一定的影响。

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Atorvastatin is beneficial to patients undergoing percutaneous coronary intervention and its relation of TRAIL GE Ruituo，

WANG Manhong，CHEN Xiaojun，et al.
Department of Cardiology，Yueqing People′s Hospital，Yueqing 325600,China

【 Abstract】 Objective To investigate if atorvastatin is beneficial to patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI)and its relation to the inhibition of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Methods Ninety six patients scheduled to undergo PCI were randomly divided into two groups.Forty nine cases in statin group received atorvastatin 10～40 mg/d at least for 3 d before PCI,while 47 cases in control group had no statin medication before PCI;both groups received conventional treatment and had statin therapy after PCI.Serum hs-CRP,TRAIL factors and other biochemical markers were tested before the procedure;the myocardial injury markers CK-MB and cTnI were measured at 6h,12h after PCI and compared between the two groups. Results Serum hsCRP,trail factors,total cholesterol and low density lipoprotein(LDL-C)in statin group were significantly lower than those in control group(P＜0.01 or 0.05).At 6 and 12 hours after PCI,the incidence of cTnI elevation＞3 times of upper limit of normal(ULN)was 22.5%in statin group and 31.9%in control group(P＜0.05);and the incidence of CK-MB elevation＞3 times of ULN was 8.1%in statin group and 14.9%in control group(P＜0.05).Coronary angiography showed that there were no significant differences in vascular lesions and lesions distribution between two groups(P＞0.05),and there was no significant difference in the size and length of stents used(P＞0.05). Conclusion The study suggested that statin therapy could decrease the myocardial injury of patients after PCI,which may be related to the inhibition of inflammatory cytokines TRAIL.

TRAIL Cronary atherosclerotic heart disease Atorvastatin Myocardial injury

2014-06-20）

（本文编辑：马雯娜）

温州市医药卫生科研项目（2014B46）

325600 乐清市人民医院心内科