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植物聚戊烯醇的药理作用研究进展

2015-01-16梁秀珍陈卫卫李海涛章培愉

广西中医药大学学报 2015年1期
关键词:戊烯针叶荷瘤

梁秀珍 ,陈卫卫 ,,李海涛 ,章培愉

(1.广西中医药大学,广西 南宁 530001;2.南京中医药大学,江苏 南京 210029)

植物聚戊烯醇(plant polyprenols,PP)是天然的类脂化合物,广泛存在于绿色针叶植物和银杏等植物中,其结构特征和生理活性与人体内多萜醇相似,可转化成人体必需的多萜醇[1]。而多萜醇是糖蛋白与糖代谢中糖基载体,参与调节细胞膜稳定性和通透性,是人体生理活动不可或缺的元素之一,意味着可通过补充外源性聚戊烯醇可能治疗由于多萜醇代谢异常而引起的疾病。本文对近年来植物聚戊烯醇的药理作用研究进展作一概述。

1 植物聚戊烯醇的化学结构特征

植物聚戊烯醇(plant polyprenols,PP)是以C5异戊烯基为结构单元的聚合体,主要由3个部分组成:一个ω-终端异戊烯基单元、一系列中间异戊烯基单元(isoprenoid)和一个α-终端异戊烯醇单元,且异戊烯基单元的立体构型有顺式和反式之分。根据三大组成单元和顺反式的立体构型,可以分为3种类型:含全反式的茄尼醇型 ω-(trans)n-OH[2]的植物,如烟草(n=7)、杜仲(n=8);含二反式多顺式的桦木醇型ω-(trans)2-(cis)n-OH[3]的植物,如桦木、银杏及其他针叶树种;含三反式多顺式的菲卡醇型 ω-(trans)3-(cis)n-OH[4]的植物,如印度胶。其结构见图1-1。

图1 -1 植物聚戊烯醇不同类型的化学结构

多萜醇的结构见图1-2。通过比较植物聚戊烯醇和体内多萜醇的结构可以看出,多萜醇的α末端是以饱和的形式存在的,其中PP桦木醇型和体内多萜醇结构最为接近,并可在体内代谢成多萜醇及其酯,发挥药理作用[5]。

图1 -2 多萜醇(dolichol)的化学结构

2 药理作用

2.1 抗肿瘤作用 国内有关植物聚戊烯醇抗肿瘤作用的研究主要集中于银杏叶。王成章等[6-9]在银杏叶聚戊烯醇(GP)抗肿瘤作用方面做了几项研究,研究表明:①银杏叶聚戊烯醇(GP)口服给药能够显著地提高人脑瘤SF763、人肺腺瘤A549和艾氏腹水瘤EC小鼠的生命延长率。GP大于40 mg/kg对人肺腺瘤A549裸鼠具有明显的抑制作用(P<0.05),最佳剂量为80 mg/kg,抑瘤率为82.2%(P<0.01)。② GP能促进S180荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡,使S180荷瘤小鼠CD+4/CD+8比值接近正常小鼠,达到抑制肿瘤细胞增殖的药理作用。③银杏叶聚戊烯醇联合60CO放疗Heps荷瘤鼠,可明显提高60CO单独放疗Heps的抑瘤效果。研究以5、10和20 mg/kg不同剂量的银杏叶聚戊烯醇分别联合60CO放疗Heps荷瘤鼠,并与60CO单独放疗Heps荷瘤鼠进行对比,结果5、10和20 mg/kg的银杏叶聚戊烯醇联合60CO放疗Heps荷瘤鼠,对Heps的抑瘤率分别为67.33%,60.96%和57.69%,都明显高于60CO单独

放疗Heps荷瘤鼠的抑瘤率(54.58%),尤其低剂量的银杏叶聚戊烯醇联合60CO放疗效果最好。④聚戊烯醇对EC荷瘤小鼠具有明显的辅助化疗和减毒增效作用。实验表明,外源性的GP毒性低(LD50大于20 g/kg),对肿瘤有较好的抑制作用,当分别与CTX、PDD和5-Fu联合化疗EC荷瘤小鼠时,不仅能明显提高它们的联合化疗率,而且可以减小CTX、PDD和5-Fu的剂量,从而起到减毒增效作用。李海涛等[10]采用MTT法,观察聚物烯醇同系物对SGC-7901人胃癌细胞株、LoVo人结肠腺癌细胞株、Hela人宫颈癌细胞株的抑制作用,发现聚戊烯醇对这3种人肿瘤细胞的生长都有很好的抑制作用,并有一定的剂量和时间依赖性,最高抑制率达84.37%。聚戊烯醇同系物对肿瘤细胞均呈不同程度的抑制作用,其中以P-3成分对肿瘤细胞的抑制作用最显著。孙磊[11]通过土豆碟抗凸瘤实验可初步验证银杏叶聚戊烯醇具有一定的抗肿瘤活性。通过体外实验发现银杏叶聚戊烯醇对Hela和MCF-7细胞具有一定的抑制作用,当药物浓度为100 μg/ml、作用72 h时抑制率分别达到了70.1%、64.9%。丁香等[12]也同样研究了银杏叶聚戊烯醇同系物体外抑制MCF-7细胞增殖的作用,发现银杏叶聚戊烯醇同系物P3为银杏叶提取物抑制MCF-7增殖的活性成分,其作用机制与阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡有关。

2.2 提高免疫功能、抗病毒 王成章等[7]用不同剂量银杏叶聚戊烯醇(GP)给正常小鼠和荷瘤小鼠灌胃,用碳粒廓清法分析正常小鼠巨噬细胞吞噬功能,结果表明,银杏叶聚戊烯醇(GP)能提高正常小鼠巨噬细胞的吞噬功能,增加Heps荷瘤小鼠胸腺指数和EC荷瘤小鼠脾指数,具有体液免疫作用;GP能提高荷瘤小鼠的CD19表达率,使荷瘤小鼠CD+4/CD+8比值接近正常小鼠,对荷瘤小鼠的细胞免疫起调节作用。Kozhevnikova等[13]研究发现聚戊烯醇磷酸酯可通过调节免疫功能,提高BHK-21 and P388D1细胞对鼠脑脊盆炎病毒VP3的抵抗作用,降低病毒的传染力和诱导细胞凋亡作用。

2.3 抗老年痴呆病等神经系统的退行性疾病 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经系统的退行性疾病,AD的主要病理特征之一是在大脑皮层和海马出现β-淀粉样蛋白(amyloid beta-protein,Aβ)聚积形成的老年斑。郑光耀等[14]以 Aβ1-42诱导 PC12细胞损伤建立 AD细胞模型,观察马尾松针叶聚戊烯醇对Aβ1-42诱导的PC12细胞损伤的保护作用,结果表明马尾松针叶聚戊烯醇能抑制Aβ1-42引起的细胞死亡和LDH渗漏,对Aβ1-42诱导的PC12细胞损伤具有明显的保护作用。在另一项研究中,他通过观察马尾松针叶聚戊烯醇对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆能力的影响,结果显示马尾松针叶聚戊烯醇能明显改善AD小鼠学习记忆的能力,表明马尾松针叶聚戊烯醇对AD小鼠具有一定的防治作用[15]。Fedotova 等[16]研究结果显示,用 Ropren(以云杉和松为原料的聚戊烯醇产品)处理能显著提高由P淀粉多肽(25-35)诱导遗忘症大鼠的非空间和空间认知能力,说明Ropren 能够缓解阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的认知缺陷。基于以上研究,认为Ropren可用于治疗老年痴呆症等神经组织退化紊乱乱性疾病。

2.4 其他 于小凤等[17]采用造血干细胞体外半固体培养法研究银杏叶聚戊烯醇类化合物对造血功能的影响,结果表明银杏叶聚戊烯醇类化合物对造血干细胞具有明显的促进增殖作用。郑光耀等[18]研究表明马尾松针叶聚戊烯醇在体外和体内具有明显的抗氧化活性。马尾松针叶聚戊烯醇能够有效抑制大鼠肝匀浆和肝线粒体脂质过氧化及肝线粒体肿胀程度,清除·OH、O2-·和 DPPH·半数抑制浓度(IC50)分别为 34.87、27.13、58.23 mg/L,并能增强大鼠血清、肝脏和心脏中SOD、GSH-Px活性和降低 MDA 含量(P <0.05)。郑光耀等[19]通过实验发现马尾松针叶聚戊烯醇(20,40 mg/kg)能降低 CCl4损伤所致大鼠血清中ALT、AST活性的升高,对肝细胞水样变性、脂肪变性及坏死、纤维结缔组织增生和炎性细胞浸润都有不同程度的减轻,具有一定的降酶、保肝作用。吕中明等[20]将银杏叶聚戊烯醇掺入基础饲料中喂养大鼠90 d,各剂量组大鼠的体重增重、总摄食量和食物利用率与对照组相比,均无统计学差异(P>0.05),表明银杏叶聚戊烯醇对大鼠的生长发育无明显影响;但对大鼠的TG和CHO有一定的影响,可能与银杏叶的调节血脂作用有关,推测银杏叶聚戊烯醇可能也有一定的辅助降血脂作用。

3 应用及展望

目前植物聚戊烯醇制剂的药物开发已成为国际上的研究热点,有很好的应用前景。俄罗斯和拉脱维亚医科院利用针叶聚戊烯醇开发的“Ropren”制剂,用于免疫功能、护肝、多发性硬化症、抗肝炎病毒和艾滋病毒以及辅助化疗白血病等方面,药效明显[21]。俄罗斯利用针叶聚戊烯醇开发成喷雾剂,可预防和治疗流感[22-23]。植物聚戊烯醇与动物脏器中所含多萜醇结构相似,在体内中能够代谢为多萜醇,具有生理和药效作用,在保健食品和新药的开发方面具有巨大潜力。因此,进一步提高植物聚戊烯醇的提取率,针对植物聚戊烯醇不同的药理活性,有望开发出更多的新产品。

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