Genistein对结肠癌细胞抑制作用及其机制研究进展

李维维，史睿亭，吴素焕

（1.河北大学临床医学院，河北 保定 071000；2.河北大学基础医学院，河北 保定 071000）

Genistein对结肠癌细胞抑制作用及其机制研究进展

李维维1，史睿亭1，吴素焕2

（1.河北大学临床医学院，河北 保定 071000；2.河北大学基础医学院，河北 保定 071000）

三羟异黄酮(Genistein)是一种存在于豆科植物和齿状植物中的雌激素类天然异黄酮化合物。具有广泛的抗肿瘤药理活性，对肿瘤的预防和治疗有很重要的意义。参阅大量近年来国内外相关文献，就Genistein对结肠癌细胞的抑制作用及作用机制的最新研究进展予以综述。

三羟异黄酮；抗肿瘤；结肠癌；抑制；作用机制

本文引用：李维维，史睿亭，吴素焕.Genistein对结肠癌细胞抑制作用及其机制研究进展[J].医学研究与教育,2015,32(3): 87-90,104.

结肠癌起源于结肠黏膜上皮和腺体，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40～50岁年龄组患病率最高，男女之比为2～3∶1，是目前世界上患病率很高的恶性肿瘤之一。在过去的几十年里，随着生活水平的提高，饮食结构的改变，包括中国在内的多数国家或地区结肠癌患病率呈上升趋势，严重影响着人们的身心健康。大豆异黄酮为大豆抗癌作用的主要有效成分，而Genistein又是大豆异黄酮中最主要的一类。流行病学调查和各种体内、外实验发现，Genistein具有广泛的生物学功能，尤其在抗肿瘤方面备受关注。它能够激发肿瘤细胞的凋亡和分化机制，使其转化、侵袭以及转移受到阻碍。该文就Genistein对结肠癌的抑制作用及其机制的最新研究进展进行综述。

1 Genistein的结构与功能

三羟异黄酮(Genistein)又名染料木素、染料木黄酮，化学名为4＇,5,7-三羟基异黄酮，化学式为C15H10O5,分子结构如图1所示，分子质量为270.24 ku。Genistein是一种淡黄色树枝状针晶粉末，熔点297～298℃，溶于常用的有机溶剂，几乎不溶于水，溶于稀碱中呈黄色[1]。Genistein是一种植物雌激素，主要存在于豆科植物中，体内外实验及流行病学研究[2-4]均显示，植物雌激素具有抗癌、抗氧化、抑制骨质疏松等积极治疗作用，尤其是其抗肿瘤作用，有研究[5]发现，Genistein可抑制乳腺癌MDAMB-231细胞增殖，降低其侵袭和迁移能力。王欢等[6]研究也证明，Genistein通过阻断乳腺癌细胞生长、分化过程中的通路机制来抑制乳腺癌的发生和发展。吴晶等[7]研究则发现，Genistein对结肠癌细胞有抑制作用。至今有许多国内外学者证实Genistein对抑制乳腺癌、前列腺癌、肾癌、结直肠癌和肺癌等的发生发展都有重要意义，具有广泛的抗肿瘤作用[1]。

图1 Genistein 结构式

2 Genistein抑制肿瘤细胞生长的作用机制

2.1 作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂

Genistein抑制酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK）活性。肝细胞生长因子（HGF）是TPK受体c-Met的配体，如果TPK的活性被抑制，会影响HGF/c-Met通路，进而影响基因转录，最终对细胞的生长增殖产生抑制作用[8]。上皮细胞生长因子受体（EGFR）介导的肿瘤信号转导系统与肿瘤的发生发展及预后有着密切的关系[9]。Genistein通过抑制EGFR从而抑制肿瘤细胞的生长。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）对于维持细胞的正常生长和肿瘤的发生发展有重要意义。研究[10]发现，Genistein可以降低前列腺增生大鼠血清IGF-1的水平，抑制细胞生长。

2.2 作为拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ抑制剂

细胞增殖过程中，拓扑异构酶先与DNA结合成为可断裂复合物，以有利于DNA的复制、转录，是抗肿瘤的重要靶点。Genistein能够使可断裂复合物稳定化，导致拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ丧失活性，进而抑制肿瘤细胞的分化诱导和生长，甚至诱导细胞死亡[11]。

2.3 弱雌激素与抗雌激素作用

Genistein与雌激素受体（ER）亲和力强，又称植物雌激素，但是其活性比雌二醇弱得多。可以在雌激素体内产生典型的雌激素反应，Genistein是雌激素的竞争性抑制剂，可以与雌激素竞争性ER，进而抑制雌激素的促细胞增殖作用。ER-α具有促癌作用，当体内雌激素水平过高时，Genistein的这种竞争作用可以抑制癌症的发生发展[12]。也有研究[13]表明，Genistein在低雌激素水平情况下可以促进人乳腺癌细胞MCF-7的细胞增殖、DNA合成以及PS2蛋白的表达，具有一定的雌激素样作用。

2.4 抑制肿瘤血管的生成

血管是传递信息的重要通道，血管的生成对肿瘤的生长和扩散转移意义重大。Genistein能够调节血管生长因子的表达，并对其信号传导通路具有阻滞作用，肿瘤实体内微血管的数量越多，肿瘤侵袭转移的潜能就越大[14]。有研究[15]发现，Genistein可以降低肿瘤中的血管数量，能一定限度地阻碍肿瘤生长。

2.5 调节细胞周期及诱导细胞凋亡

对于不同的细胞系，Genistein可以在G2/M期或者G0/G1和G1/S期诱导细胞周期停滞，进而使细胞停止增殖，导致肿瘤细胞的增长受到抑制。细胞周期的调控与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）、细胞周期调节蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKIs）关系密切。Cyclins/CDKs复合物是细胞经过细胞周期所必需的，而p21WAF1/CIP1是广泛的CDK抑制剂，可以负性调节Cyclins/CDKs复合物的合成，从而抑制细胞的生长。范玉贞等[16]研究证实，Genistein不仅能诱导p21WAF1/CIP1表达的增强，还可以促进细胞凋亡。Bax是一种调控细胞凋亡的相关基因，此基因被上调有利于细胞凋亡的发生[17]。研究[18]发现，Genistein干预可靶向抑制胃癌细胞MKN-45 Notch1蛋白表达，抑制胃癌细胞MKN-45增殖并促进凋亡，可能与其上调细胞凋亡相关基因Bax mRNA有关。有研究[19]证明，Genistein可以抑制卵巢癌铂类耐药细胞株CP70的增殖，并促进其凋亡。

2.6 抗氧化作用

活性氧化物种能引起衰老、癌症等疾病，在促进癌症阶段，促癌剂使细胞产生大量的活性氧自由基,导致生物大分子如DNA、RNA和蛋白质氧化应激损伤,引起细胞突变和癌症。核转录因子kappaB（nuclear factor-κB,NF-κB）在机体细胞间信号转导过程中发挥重要作用，正常情况下由于其抑制蛋白IκB与其结合，生物作用受到抑制，当致癌物、细胞因子等作用于机体时，IκB被蛋白酶降解后与NF-κB分离，后者被激活进而发挥调节多种基因转录的功能，癌症的发生与此过程存在很大关联[20]。氧化应激可以激活NF-κB，同时能够调控其与 DNA的结合。研究[21]表明，Genistein能抑制核转录因子NF-κB的表达。所以，认为Genistein的抗氧化作用可能是其抗癌作用的重要机制之一。

2.7 调节蛋白激酶B信号通路

蛋白激酶B是PI3K/蛋白激酶B信号传导通路中必不可少的成分，发挥着重要作用[17]。研究[22]已证明，PI3K/蛋白激酶B是调节细胞繁殖、凋亡和新生血管再生的重要成分。蛋白激酶B能导致Bad、Forkhead转录因子、caspase-9等因子失活，发挥阻止细胞凋亡的作用，进而提高细胞的存活率。付荣霞等[23]研究发现，用不同浓度Genistein干预后的人胃腺癌细胞蛋白激酶B蛋白的表达随Genistein浓度的增加而减弱，这表明Genistein的抗癌活性与其抑制磷酸化蛋白激酶B蛋白表达有关。

3 Genistein与结肠癌

3.1 Genistein与结肠癌的发生

结肠癌的发生发展受多种因素的影响，可分为内在和外在因素。外在因素主要体现在饮食、环境和不良习惯等方面；而内在的分子生物学基础主要体现在H-ras等原癌基因的激活，从而促进结肠上皮增生、发展为腺瘤，进而产生癌变，且此机制是多基因和多阶段的。近些年来，大量流行病学研究显示，中国、日本等食用豆制品较多的国家，其结直肠癌的发病率明显低于其他国家，表明大豆具有抑制结肠癌发生的作用，而Genistein很可能是大豆抗结肠癌的有效活性成分[24]。

3.2 Genistein对结肠癌的抑制作用

Genistein除了引起前列腺癌和乳腺癌的激素依赖性肿瘤的高程度凋亡作用，其对结肠癌的影响也十分值得关注。给予Genistein 一段时间后的大鼠，其结肠隐窝变性的概率显著降低[25]。吴晶等[7]证实，Genistein对一些结肠癌细胞的生长具有显著阻滞作用，此过程与其浓度和作用时间密切关联。此外，黎璞等[26]研究也表明，染料木黄酮能诱导人结肠癌HT-29细胞发生周期阻滞和凋亡，从而导致HT-29细胞增殖能力下降。由此可见，Genistein可以作为防治结肠癌的一种新型药物的有效成分，已经有不少研究资料表明，Genistein对人结肠癌的发生发展具有抑制作用，但其作用机制仍需进一步深入探讨。

4 总结与展望

从上述分析中发现，Genistein可以通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性、发挥弱雌激素与抗雌激素作用、抗氧化、抑制肿瘤血管生成、调节细胞周期及诱导细胞凋亡、调节Akt信号通路等机制直接或间接地抑制肿瘤的发生发展和转移，具有广泛的抗肿瘤作用。其对结肠癌的抑制作用及其机制的研究也已广泛开展，越来越多的机制也正在被逐渐发现，但是尽管上述机制的研究已经逐渐明确，Genistein抑制结肠癌发生发展和恶性变的关键因素及治疗方法仍有待进一步的研究。且Genistein对结肠癌的抑制作用依然存在不少的争议，诱导细胞凋亡的机制也不甚明了。Zhi等[27]用Genistein处理经促癌剂作用后的大鼠结肠，发现结肠异常隐窝病灶形成数量并没有减少，这与其他学者研究得到的Genistein对结肠癌有抑制作用的结论相冲突。因此，对Genistein的抗结肠癌作用还需要更进一步深入的研究，为以后的临床应用提供可靠依据。

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（责任编辑：刘俊华）

Advances on inhibitory effects of Genistein on colon cancer cell and its mechanism

LI Weiwei1,SHI Ruiting1,WU Suhuan2
(1.College of Clinical Medicine of Hebei University,Baoding 071000,China; 2.College of Basic Medical Sciences of Hebei University,Baoding 071000,China)

Genistein is a kind of estrogen natural isofavone compounds which exists in the leguminous and dentate plants.It is signifcant to the prevention and treatment of cancer with wide anticancer pharmacological activities.In this paper,we summarize the latest research progress of the effects of Genistein on cell inhibitory and its mechanism of colon cancer cell on the basis of a large number of recent references at home and abroad.

Genistein; anticacer; colon cancer; inhibitory; mechanism

10.3969/j.issn.1674-490X.2015.03.019

R91

A

1674-490X(2015)03-0087-04

2015-03-07

河北大学大学生创新创业训练项目（2013089）

李维维(1992—)，男，河北沧州人。E-mail: 1967371218@qq.com

吴素焕(1975—)，女，河北枣强人，讲师，硕士，主要从事高校教学管理与心血管病理生理研究。

E-mail: wusuhuan@hbu.edu.cn