普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者疗效和安全性的Meta 分析

王 欣 夏 豪 童随阳 李 磊

冠心病(CHD)是一种严重危害人类健康的常见病，2008 年我国城市居民冠心病粗病死率为91.41/10 万，农村居民冠心病粗病死率为51.89/10 万，冠心病已成为威胁我国人民健康的主要疾病之一［1］。双重抗血小板治疗已经成冠心病患者药物治疗和介入治疗抗血小板治疗的标准治疗方案。普拉格雷是第二代P2Y12 二磷酸腺苷受体拮抗剂，它具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，一些大型临床研究报道在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者普拉格雷更能够达到抗血小板聚集的强度，改善患者的预后［2］。随着普拉格雷和氯吡格雷在冠心病疗效和安全性对比的随机对照试验不断开展，但结果却不甚一致。本研究目的在于评价普拉格雷与氯吡格雷的临床疗效和安全性。

资料与方法

1.文献纳入与排除标准:(1)文献类型:所有针对普拉格雷和氯吡格雷支架疗效比较的随机对照试验(RCT)。且研究名称/作者、收录期刊、发表时间、随访时间、研究定义等一般资料齐全。(2)研究对象:符合冠心病的临床诊断，包括稳定型心绞痛(stable coronary artery disease，SCAD)、不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)、非ST 段抬高型心肌梗死(non ST -elevation myocardial infarction，NSTEMI)、ST 段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)，诊断标准参考中华医学会心血管病分会制定的慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南、不稳定型心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南、急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南［3］。(3)排除标准:排除原始文献未设计对照组、对照非氯吡格雷、正在进行、重复发表及数据不详的文献。(4)干预措施:试验组接受普拉格雷60mg 负荷剂量，随后10mg 长期口服或不给负荷剂量，对照组接受氯吡格雷300mg 负荷剂量，随后75mg 长期口服或不给负荷剂量，其余治疗措施按照临床需要采取。(5)结局指标:疗效指标为全因病死率、心源性死亡发生率、心肌梗死(MI)发生率、支架内血栓发生率、主要不良心脏事件(MACE)发生率;安全性指标为大出血发生率、脑卒中发生率。

2.文献检索:计算机检索PubMed、Medline、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI 全文数据库，收集2006年1 月～2014 年6 月公开发表的有关普拉格雷和氯吡格雷疗效随机对照试验。英文检索词“coronary heart disease，“prasugrel”，“clopidogrel”。中文检索词为“冠心病”、“普拉格雷”、“氯吡格雷”。

3.资料提取:提取内容包括:研究名称/第一作者姓名，论文发表的年份，病例数，结局指标，随访时间，研究定义等。

4.文献筛选与质量评价:研究者独立筛选检索文献，阅读题目和摘要后将明显不符合纳入标准的文献排除，对于可能符合纳入标准的文献阅读全文后决定是否纳入。所有研究质量的评价由2 名参与者独立完成，并交叉核对，对存在分歧的文献进行讨论或向第3 位研究者询问。根据Jadad 质量评分量表评价纳入研究的质量，1 ～3 分为低质量，4 ～7 分为高质量［3］。

5.统计学方法:Meta 分析采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.0 软件。通过卡方检验对纳入研究进行异质性检验，当P ＞0.10 且I2＜40%，合并效应量估计可选用固定效应模型;当P ＜0.10 且I2＞50%，考虑选用随机效应模型;若异质性过于明显(I2＞75%)考虑Meta 回归，亚组分析，探讨异质性来源。其中分类变量采用比值比(OR)作为效应量，并计算95%可信区间(CI)。采用漏斗图观察Meta 分析结果是否存在发表偏倚，并进行敏感度分析，判断结果是否稳定可用。

结 果

1.文献检索结果:选择纳入RCT 的过程如图1。初检出相关文献679 篇。经阅读标题及摘要后剔除明显不符合纳入标准的654篇。然后查找全文阅读和质量评价后，进一步剔除结果不符合的文献、非随机设计的文献和数据矛盾的文献，最终纳入5 篇RCTs。

图1 选择纳入文献的过程

2.纳入研究的一般情况及质量评价:本研究纳入的5 项RCTs，纳入患者总数为24261 例，普拉格雷组为12493 例，氯吡格雷组为11768 例，5 项均为高质量研究，纳入RCTs 的一般情况和质量评估如表1。

表1 纳入RCT 的一般情况及质量分析

3. 普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者疗效的Meta 分析结果:(1)全因病死率比较:5 项研究报道了普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者全因病死率的影响，各项研究间异质性检验无统计学意义(P =0.82，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，普拉格雷和氯吡格雷组全因病死率无统计学意义(OR=0.94，95% CI:0.86 ～1.16，P=0.32，图1)。(2)心肌梗死发生率比较:4 项研究报道了普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者心肌梗死发生率的影响，各项研究间异质性检验有统计学意义(P =0.08，I2=56%)，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，普拉格雷和氯吡格雷组心肌梗死发生率无统计学意义(OR=0.82，95% CI:0.68 ～1.00，P =0.05;图2)。(3)支架内血栓发生率比较:3 项研究报道了普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者支架内血栓发生率的影响，各项研究间异质性检验无统计学意义(P =0.44，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示普拉格雷和氯吡格雷组支架内血栓发生率有统计学意义(OR =0.45，95% CI:0.34 ～0.59，P =0.000，图3)。(4)主要不良心脏事件发生率比较:3 项研究报道了普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者主要不良心脏时间发生率的影响，各项研究间异质性检验有统计学意义(P =0.009，I2=70%)，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示普拉格雷和氯吡格雷组主要不良心脏事件发生率有统计学意义(OR =0.79，95% CI:0.63 ～0.98，P=0.04，图4)。

4.普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者安全性的Meta 分析结果:(1)大出血发生率比较:5 项研究报道了普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者大出血发生率的影响，各项研究间异质性检验无统计学意义(P=0.89，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示普拉格雷和氯吡格雷组大出血发生率有统计学意义(OR = 1. 26，95% CI:1. 03 ～1. 55，P =0.02，图5)。(2)脑卒中发生率比较:4 项研究报道了普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者脑卒中发生率的影响，各项研究间异质性检验无统计学意义(P =0.86，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示普拉格雷和氯吡格雷组脑卒中发生率无统计学意义(OR =0. 96，95% CI:0. 75 ～1. 22，P =0. 72，图6)。

图1 普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者全因病死率影响的比较

图2 普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者心肌梗死发生率影响的比较

图3 普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者支架内血栓发生率影响的比较

图4 普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者主要不良心脏事件发生率影响的比较

图5 普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者大出血发生率影响的比较

图6 普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者脑卒中发生率影响的比较

5.发表偏倚评价和敏感度分析:对普拉格雷和氯吡格雷组全因病死率、大出血发生率做漏斗图分析，结果呈大致对称的倒置漏斗图(图7、图8)，表明无显著发表偏倚。对各项结果进行敏感度分析，逐一删除每项研究指标中的各项研究重新合并数据，结果仍具有统计学意义。改用随机效应模型进行再分析，各结局指标总效应并未发生改变，表明结果稳定性好。

图7 普拉格雷和氯吡格雷组全因病死率的漏斗图

讨 论

双重抗血小板治疗已经成冠心病患者药物治疗和介入治疗抗血小板治疗的标准治疗方案，临床上最常用的是阿司匹林联合氯吡格雷用药。但氯吡格雷本身也存在一些限制，例如氯吡格雷抵抗、起效缓慢、抗血小板强度不够等问题。最近的几项临床随机对照试验表明，增加氯吡格雷的剂量可以减少氯吡格雷抵抗，缩小个体疗效差异，但在降低主要缺血事件发生率、提高冠心病患者生存率方面并没有显示出增加剂量所带来的应有的获益［9］。因此，为了进一步提高冠心病患者的临床预后，起效更迅速、抗聚强度更大的抗血小板药物自然成了新一代抗血小板药物的应有特征。

图8 普拉格雷和氯吡格雷组大出血发生率的漏斗图

普拉格雷是新一代的P2Y12 二磷酸腺苷受体拮抗剂，与氯吡格雷相比，普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率［10］。Margulis 等［11］在关于普拉格雷对冠心病患者疗效的Meta 研究发现，与氯吡格雷相比，普拉格雷能够减少患者心源性死亡(14%)和心肌梗死发生率(17%)，但对降低脑卒中发生率比没有优势。Bellemain -Appaix 等在关于普拉格雷对冠心病疗效的Meta 分析中也得出同样的结论［12］。笔者研究发现，与氯吡格雷相比，普拉格雷能够降低55%的支架内血栓发生率(OR =0.45，95% CI:0.34 ～0.59，P=0.000)、21%的主要心脏不良事件发生率(OR=0.79，95% CI:0.63 ～0.98，P =0.04)，但增加26%大出血发生率(OR =1.26，95%CI:1.03 ～1.55，P =0.02)。在全因病死率、心肌梗死发生率、脑卒中发生率方面二者并无差别。

研究发现，对氯吡格雷抵抗的冠心病患者，并非是氯吡格雷对这类患者完全缺乏抗血小板聚集效应，而是由于CYP2C19 基因多态性造成患者对氯吡格雷代谢为活性物质的能力不一，从而导致氯吡格雷抵抗。但氯吡格雷使用负荷剂量或者氯吡格雷剂量加倍仍能达到抗血小板聚集的功能，提示氯吡格雷对于每个冠心病患者需要个体化剂量。在JUMBO -TIMI 26、TRITON-TIMI 38 研究中所有患者采用300mg 符合剂量加上75mg 长期口服，而在TRIGGER - PCI、TRILOGY ACS 研究中采用75mg 长期口服，前者各种主要心脏不良事件发生率均低于后者。因此在临床上使用普拉格雷代替氯吡格雷治疗冠心病患者时，要充分权衡利弊，只有患者明确存在氯吡格雷抵抗、在足剂量使用氯吡格雷仍有再发缺血、对氯吡格雷禁忌等情况下，使用普拉格雷才能得到最大的临床获益。

本研究也存在一些局限性。首先纳入的文献不可避免的存在一些偏倚。在关于主要心脏不良事件这个结局指标定义上，纳入的研究定义并不一致。JUMBO-TIMI 26 试验中研究者将主要不良心血管事件定义为死亡、心肌梗死、脑卒中、近期的心肌缺血、临床靶血管血栓。TRIGGER-PCI 研究中定义为心源性死亡、心肌梗死，而在TRILOGY ACS、TRITON-TIMI 38 中定义为心源性死亡、心肌梗死、脑卒中，这就造成了两组患者在主要心脏不良事件发生率上存在偏倚。同时，由于只检索了公开发表的文献，存在文献纳入不全，因此Meta 分析结果对临床的指导意义还值得商榷，尚需收集更多的随机对照试验、采纳更高质量的研究、进一步增加随访时间和更全面、统一的患者入选标准、结局指标来研究证实。

参考文献

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