616 例肺腺癌患者临床预后因素分析

张星星 邓常文 屈玉兰 韩一平 李 强 白 冲

肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤和首位的肿瘤死亡原因，其发生率和病死率逐年上升。肺腺癌作为目前最常见的肺癌病理类型，提高其早期诊断率和治疗效果也越来越受到重视［1］。由于人口老龄化加剧，日益严重的空气污染和居高不下的吸烟率，肺癌的危害正逐步显现，严重危害居民健康［2］。本研究对原发性肺腺癌患者的临床、病理特征以及相关预后因素进行回顾性分析，报告如下。

资料与方法

1.研究对象：2001 年11 月～2013 年12 月中国人民解放军第二军医大学附属长海医院呼吸内科初诊初治的616 例肺腺癌患者，其中男性378 例，女性238 例，分别占61.4% 和38.6%；患者年龄27 ～89 岁，平均年龄58.4 ±10.7 岁，按年龄分组分为3 组，分别为25 ～39 岁组( n =31) ，40 ～64 岁组( n=405) ，≥65 岁组( n =180) 。病理诊断不明确、外院已明确诊断和( 或) 接受过放、化疗或靶向治疗的患者被排除。根据美国联合癌症分类委员会( AJCC) 和国际抗癌联盟( UICC)2002 年修订及颁布的TNM 分期法统一分期。患者临床资料及赋值见表1。

2.方法：回顾性分析患者性别、年龄、PS 评分、吸烟史、肿瘤分化程度、治疗方案、临床分期、是否合并呼吸系统、表达p53 的高低、表达Ki67 的高低、表达耐药基因的高低。采用电话随访的方式，调查患者的生存期。患者总生存期( overall survival，OS) 及生存率自确诊肺癌日期开始到病死或是末次随访，以月为单位计算。随访截止日期为2014 年8 月30 日( 图1) 。

3.统计学方法：采用SPSS 17.0 统计软件进行数据处理，生存分析采用Kaplan -Meier 法，log -rank 法评价生存的差异，用COX 多因素回归模型对所有变量分析确定影响预后的独立因素。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1. 总体生存率： 随访至2014年8月30日，累计死亡415 例(67.4%) ，616 例肺腺癌患者的1、2、3 年生存率分别是37.5%、17.8%和8.4%，总的中位生存期为8.8 个月，生存曲线见图1。

2.单因素预后因素：单因素分析显示，患者性别、PS 评分、吸烟指数、肿瘤分化程度、化疗与否对患者的生存期有影响( P ＜0.05) ，而年龄、是否合并心脑血管疾病或糖尿病及肿瘤组织表达p53 和对肺腺癌患者生存时间无影响( P ＞0.05) ( 表2) 。将上述性别、PS 评分、吸烟指数、肿瘤分化程度、化疗与否、放疗与否、靶向治疗与否、临床分期、肿瘤组织表达Ki67 和耐药基因的高低及是否存在呼吸系统合并症纳入COX 多因素回归模型进行逐步分析，结果显示吸烟史、分化程度、化疗、放疗、靶向、临床分期、肿瘤组织表达增殖的高低及是否合并呼吸系统疾病是影响肺腺癌患者预后的独立因素( 表3) 。

讨 论

肺腺癌发生率在全世界范围内呈上升趋势，已成为肺癌最常见的病理类型。由于缺乏有效的肺癌早期诊断方法，大部分患者在确诊时已是晚期，失去了治疗的最佳时期，因而肺癌预后较差。

有关性别是否为肺癌预后因素的研究报道不一。Jubelirer 等［3］对2000 余例肺癌患者进行分析，发现性别不影响肺癌预后，而Pitz 等［4］发现女性肺腺癌的生存期比男性长、预后好。本研究显示晚期肺腺癌男性和女性患者的中位生存期分别为7.1 个月和11.4个月，两组患者的生存分析差异有统计学意义( P =0.020) ，而且进一步的COX 多因素分析也显示性别是肺腺癌预后的独立影响因素。关于年龄是否影响肺癌生存期的看法也各不相同，本例研究中25 ～39岁组、40 ～64 岁组和≥65 岁组3 组患者的中位生存时间分别为8. 5 个月、9. 5 个月和7. 2 个月( P =0.124) ，差异没有统计学意义。结合本研究结果，笔者认为年龄不是影响肺腺癌生存时间的独立预后因素，与前期多项研究结果一致［5～7］。虽然目前PS 评分是公认的非小细胞肺癌患者的预后因素，PS 评分高的患者预后差，并且不能从化疗中获益而且还可能恶化患者的一般情况。如Kawaquchi 等［7］对20000多名NSCLC患者的生存及预后因素进行了分析，单因素分析显示PS 评分0 者与PS 评分1 者的中位生存时间分别为51.5 个月和15.4 个月( P =0.000) ，多因素分析显示PS 评分为NSCLC 的独立预后因素。本组数据中，616 例肺腺癌患者的单因素分析均显示PS 评分为影响肺腺癌预后的因素( P =0.002) 。当纳入COX 多因素分析时，PS 评分不再是影响肺腺癌患者生存期的独立预后因素( P ＞0.05) 。

目前中晚期肺癌患者的治疗方案仍是以化疗为主的综合治疗。近年来随着新的抗肿瘤药物的不断开发上市，其与铂类联合的治疗方案在一定程度上改善了患者的生存率和病死率，但仍有一部分患者因不能耐受化疗的不良反应。分子靶向治疗药物的出现，作为一种抗肿瘤的全新治疗方法，大大提高了晚期非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌的预后。靶向药物包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，是选择性的表皮生长因子受体( EGFR) 抑制剂，此类药物通过抑制胞内酪氨酸激酶磷酸化，阻止EGFR 的信号转导，发挥调节肿瘤细胞的增殖、存活及血管生成等作用［8］。

在616 例肺腺癌患者中，化疗是肺腺癌患者最常选用的治疗方式，共378 例，占61.4%，接受化疗的患者中位生存时间10.6 个月，未接受化疗的患者中位生存时间为2.0 个月，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。其次为靶向治疗，选择靶向治疗的患者有241 例，占39.1%，接受靶向治疗患者的中位生存时间是11.8 个月，未接受靶向治疗的中位生存时间为6.1 个月，差异有统计学意义( P ＜0.05) ；再次为局部放疗( 包括胸部放疗、头颅放疗或骨转移灶的放疗) ，选择放疗的患者有130 例，占21.1%，接受放疗患者的中位生存时间是13.2 个月，未接受放疗的患者的中位生存时间为7.2 个月，差异有统计学意义( P ＜0.05) ；进行手术的患者最少，有56 例，占9.1%，这和大部分患者确诊肺癌时分期较晚有关，未接受手术的肺腺癌患者的中位生存时间为8.2 个月，接受手术治疗的肺腺癌患者的中位生存时间为16.5 个月，差异有统计学意义( P ＜0.05) 。将上述治疗方式分别纳入COX 多因素分析结果显示，除是否手术外，其他3 种治疗方式均为影响肺腺癌生存率的独立预后因素，考虑这与大部分患者确诊肺癌时分期较晚手术效果不佳及手术病例数较少有关。

对616 例肺腺癌患者数据的单因素和多因素分析均显示TNM 分期是影响预后的因素，与以往的文献报道一致［7，9，10］。由于肺癌临床症状出现较晚或出现的临床症状未能引起患者足够重视，而且缺乏简单、高效的早期诊断手段，大部分患者确诊肺腺癌时已属晚期。本组数据中确诊时Ⅰ～Ⅱ期38 例(6.2%)，Ⅲ期113 例(18.3%) ，Ⅳ期465 例(75.5%) 。

表3 616 例肺腺癌患者预后的多因素分析

单因素分析均显示，是否存在呼吸系统合并症对肺腺癌患者的生存期无影响，未合并呼吸系统疾病的中位生存时间为12.0 个月，合并呼吸系统合并症的中位生存时间为8.6 个月，差异无统计学意义( P =0.097) ，但把该因素纳入多元回归分析后，COX 多元回归结果显示，是否存在呼吸系统合并症对肺腺癌的生存率有显著影响( P =0.015) ，考虑存在呼吸系统合并症可能是肺腺癌预后差的危险因素之一，有待于收集更多患者临床资料后进一步证实。Ki67 是一种核抗原，主要用于判断细胞的增殖活性，表达在所有活动的细胞周期( G1、S、G2和有丝分裂期) 中，但在G0期不表达，是判断肿瘤细胞增殖活性应用较广的指标。本组数据中行免疫组化检查的患者有616 例，不表达Ki67 的有136 例( 22.1%) ，低表达的有207例(33.6%) ，中等表达的有218 例(35.4%) ，高表达的有55 例( 8.9%) 。单因素和多因素分析均显示，Ki67 表达的高低是影响肺腺癌患者预后的重要因素，与相关文献报道的一致。

综上所述，本研究认为性别、临床分期、肿瘤分化程度、是否化疗、是否放疗、是否靶向治疗、肿瘤组织表达Ki67 高低以及是否合并呼吸系统疾病是影响肺腺癌预后的独立因素：男性患者预后明显比女性患者预后差；临床分期越晚，预后越差；低分化的腺癌患者预后比非低分化腺癌患者预后差； 高表达Ki67 的腺癌患者预后明显比不或低表达Ki67 患者预后差； 积极治疗( 包括化疗、放疗或靶向治疗) 可显著延长肺腺癌患者的生存时间，改善生活质量； 而无呼吸系统合并症患者预后比合并呼吸系统疾病患者预后好。因此，考虑到临床分期也是肺腺癌的独立预后因素，因此早发现、早诊断、早治疗，为患者赢得更多的治疗时间，是提高肺腺癌生存率的重要措施。

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2 陈万青，张思维，邹小农.中国肺癌发病死亡的估计和流行趋势研究［J］.中国肺癌杂志，2010，13(5) ：488 -493

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4 Pitz MW，Musto O，Navaratnam S. Sex as an independent prognostic factor in a population based non -small cell lung cancer cohort［J］.Can Respir J，2013，20(1) ：30 -34

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6 曹建忠.局部晚期非小细胞肺癌放疗或化放综合治疗预后因素分析Micro RNA 在小细胞肺癌中的预后价值［D］. 北京： 中国协和医科大学，2009

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