TDF、3TC、EFV 联合治疗HIV 合并HBV 感染的临床疗效

林润英，李 桓，刘 敏

获得性免疫缺陷综合征是由HIV 感染引起的严重免疫抑制性传染病，目前我国感染人数高达85万[1]，且呈现上升趋势，已成为全球重大公共卫生危机和社会问题。 我国又是HBV 感染的高发国家，有超过1.2 亿人感染HBV[2]。 由于HIV 与HBV 具有相同的传播途径， 二者重叠感染率较高， 这也加速了HIV 的进程和对机体的损害[3-4]，如何进行合理、有效的抗病毒治疗成为HIV 合并HBV 感染治疗的关键。本研究采用替诺福韦(TDF)、拉米夫定(3TC)、依非韦伦(EFV)联合方案对38 例HIV 合并HBV 感染者进行抗病毒治疗，取得了较满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 以2011 年6 月～2013 年6 月首次来我院门诊就诊的38 例HIV 合并HBV 患者为研究对象，研究方案通过我院医学伦理委员会批准同意。 患者纳入标准：（1）年龄18～60 岁；（2）均符合中华医学会2011 版关于《艾滋病诊疗指南》的诊断标准[5]，酶联免疫吸附试验检测HIV 抗体阳性，并经蛋白免疫印迹法确诊为HIV 感染；（3）HBsAg 阳性，HBV DNA＞500 拷贝/ml；（4） 具有良好的依从性，自愿签署知情同意书。排除标准：（1）合并HAV、HCV、HEV 等病毒感染及其他自身免疫性疾病患者；（2）合并结核、巨细胞病毒视网膜炎、耶氏肺孢菌肺炎等严重感染患者；（3） 半年内接受过抗HBV 治疗或既往接受过抗反转录酶病毒治疗。 38 例中，男性29例，女性9 例，年龄22～48（33.7±5.2）岁；HIV RNA 载量103拷贝/ml 7 例，104拷贝/ml 14 例，105拷贝/ml 8 例，106拷贝/ml 及以上9 例；HBV DNA 载量103拷贝/ml 6 例，104拷贝/ml 11 例，105拷贝/ml 8 例，106拷贝/ml 6 例，107拷贝/ml 7 例； 平均CD4+T 细胞计数(80.4±5.1)个/μl；HBeAg 阳性12 例；丙氨酸转氨酶平均（63.7±7.8）U/L；血肌酐平均（60.1±3.72）μmol/L。

1.2 方法 38 例均给予替诺福韦 (美国Gilead SciencesIn 公司， 注册证号H20080319) 300 mg 口服，1 次/d； 拉米夫定(葛兰素史克中国制药有限公司，注册证号X19990172) 0.1 g 口服，1 次/d；依非韦伦(默沙东中国有限公司，注册证号H20050013)600 mg 口服，1 次/d 治疗。

1.3 随访 依据治疗方案要求， 患者在治疗前和治疗后3、6 及12 个月来院复查，检测相关指标，记录患者不良反应发生情况。

1.4 观察指标 分别于各随访时间点对患者的HIV RNA 载量、HBV DNA 载量、CD4+T 细胞计数、HBeAg 血清学指标等进行检测。 HIV RNA 及HBV DNA 载量采用实时荧光定量聚合酶链反应检测，仪器为美国ABI7300 荧光PCR 仪器，试剂盒购自上海罗氏公司；CD4+T 细胞计数采用美国Beckman Coulter 公司生产的XL4-MCL 流式细胞仪检测；生化指标检测采用HITACHI 7170 生化仪检测。

1.5 统计学方法 运用SPSS 20.0 统计学软件对数据进行处理， 计数资料以例和率的形式表示，进行描述性分析；计量资料以表示，采用配对t 检验，P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 随访观察1 年，38 例中，7 例失访脱落，其中3 例因合并耶氏肺孢子菌感染死亡，2 例因经济原因终止服药，2 例因严重皮疹停药。

2.2 治疗后不同时间病毒转阴率变化 治疗后第3、6、12 个月， 患者的HIV RNA 和HBV DNA 转阴率均随时间延长逐渐升高， 在12 个月时都达到100%（表1）。

表1 治疗后不同时间患者病毒转阴率变化[n(%)]

2.3 治疗前后CD4+T 细胞计数及相关指标变化

治疗后第3、6、12 个月， 患者的CD4+T 细胞计数与治疗前相比均明显提高（P < 0.01）；血肌酐也显著升高（P < 0.01），但均在正常范围之内。 12 例HBeAg 阳性治疗3 个月后，4 例（33.3%）出现血清学转阴，随访结束时仍保持血清学转阴。 治疗3 个月后，患者丙氨酸转氨酶显著改善（P < 0.01）。见表2。

3 讨论

HIV 与HBV 均可通过血液、性接触、母婴等途径传播，二者相互作用，进一步加重了病毒对机体的损害。 HIV 感染使机体CD4+T 细胞功能明显受损，CD8+T 细胞功能也受到一定程度减弱，导致机体自然防御功能减退[6]。 合并HBV 感染时，不能有效抑制病毒的复制、增殖，使HBV 感染易慢性化，经过反复的损伤、修复，可发展为肝纤维化。 HIV 合并HBV 感染者免疫功能与单独HIV 感染者相比，在早期即遭受到更为严重的损伤，患者CD4+T 细胞数量显著低于单独HIV 感染者，HIV 病毒载量也更高，患者病情开始时就处于较严重状态，病情进展速度更快[7]。因此，对HIV 合并HBV 感染者尽早、合理抗病毒治疗，是控制疾病进展、改善患者预后的关键。

表2 治疗前后CD42细胞计数及相关指标变化（n =31）

TDF 是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2001 年被美国FDA 批准用于HIV 感染患者的抗病毒治疗。TDF 口服后在体内迅速磷酸化生成具有药理活性的替诺福韦二磷酸，竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合从而抑制病毒的复制。 Stephan 等[8]对20 例高HBV 病毒载量（HBV DNA＞106拷贝/ml）的HIV 合并HBV 患者采用TDF 抗反转录病毒治疗，48 w 后患者HBV 病毒载量显著降低， 均＜400拷贝/ml；11 例低病毒载量患者 （HBV DNA＜106拷贝/ml）治疗48 w 后，均未检测到HBV DNA。Quiros-Roldan 等[9]对10 例3TC 治疗失败的HIV 合并HBV感染者采用TDF 长期治疗， 发现患者均可获得持续的治疗应答，同时在对1 例恩替卡韦耐药患者的应用中也获得了满意的疗效。 说明TDF 可有效抑制HIV 合并HBV 感染者的病毒载量及活性。 EFV是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，在静止和活化的细胞中均具有活性，可与HIV-1 逆转录酶催化活性位点高选择性结合， 导致酶结构失活， 从而阻断HIV-1 RNA 的逆转录[10]。

本研究对38 例HIV 合并HBV 感染者采用TDF、3TC、EFV 联合治疗，结果发现治疗后患者HIV RNA 及HBV DNA 转阴率均随时间延长逐渐升高，第12 个月时均达到100%，提示患者病毒水平得到有效控制。 患者CD4+T 细胞在治疗后呈现明显上升趋势，考虑与抗病毒治疗后患者自身免疫功能重建恢复相关。 HBeAg 阳性患者治疗后仅33.3%患者出现HBeAg 血清学转阴，这与邓晓军等[11]的报道基本一致，可能与机体短时间内免疫功能重建不完全相关。 治疗3 个月后肝功能均恢复正常，患者丙氨酸转氨酶水平与治疗前相比均显著改善。 患者血肌酐治疗后虽显著升高，但均在正常范围之内，未见明显异常。 谢荣慧等[12]的研究发现，应用TDF、EFV 联合3TC 在治疗艾滋病中的不良反应发生率约9.26%（45/486）， 主要为严重皮疹， 本研究中2 例（5.26%）因严重皮疹停药退出治疗，未见其他严重不良反应。 提示TDF、3TC 联合EFV 方案在治疗HIV 合并HBV 感染中安全可靠。

总 之，3TDF、3TC、EFV 能 有 效 降 低HIV 合 并HBV 患者病毒载量， 提高患者血清病毒转阴率及CD4+T 细胞水平，安全可靠，值得临床推广。

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