吉非替尼治疗老年NSCLC 并脑转移的疗效及可行性分析

余宗阳，李 捷，王 晗，阴丽慧，赵忠全

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%以上[1]，严重威胁着人们的健康。 手术、放疗或化疗是肺癌治疗的主要手段，但仍有许多肺癌患者一经发现已经失去了手术治疗的机会，尤其是老年患者全身各项机能减退， 对手术或放化疗的耐受能力差， 因此， 老年NSCLC 患者的治疗更为棘手[1-2]。 近年来，肺癌的分子靶向治疗开创了肺癌治疗的新纪元， 成为继手术、放疗、化疗后的第4 类肿瘤治疗方法，可改善肺癌患者的生存率及生存质量[3-4]。 吉非替尼是一种非选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，目前广泛应用于失去治愈机会的NSCLC 的治疗，并且可改善患者的生存质量[5]。 但吉非替尼在老年NSCLC合并脑转移患者中的疗效报道少见，因此，本研究对比分析了吉非替尼与VIP 化疗方案治疗老年NSCLC 合并脑转移患者的疗效，并对其可行性进行分析。

1 资料与方法

1.1 病例资料 将2009 年10 月～2014 年6 月我院确诊的年龄＞70 岁的NSCLC 合并脑转移患者68例纳入观察组，给予吉非替尼治疗。 入组条件：（1）年龄＞70 岁；（2）明确诊断肺癌伴脑转移，失去根治性手术机会；（3）一般情况尚可，无严重心、脑、肝、肾功能不全，肺功能尚处于代偿期；（4）无生物制剂应用禁忌证；（5）自愿同意入组。 其中男性38 例，女性23 例，年龄70～84（78.2±8.2）岁。另选择同期符合上述（1）～（4）条，但不愿接受吉非替尼治疗，而接受化疗的患者36 例为对照组，其中男性20 例，女性16 例，年龄70～82（76.8±5.6）岁。 两组性别、年龄无显著差异，具有可比性。

1.2 治疗方案 观察组口服吉非替尼 （阿斯利康制药有限公司，国药准字J20070047）250 mg/d，于早餐后30 min 服用， 直至出现不能耐受的不良反应或病情进展后停用。 对照组采用常规VIP 方案化疗：鬼臼乙叉甙(VP-16) 75 mg/m2，异环磷酰胺（IFO）1.5 g/m2，顺铂（DDP）20 mg，静滴，联用5 d 后停2 d。 每3 w 为1 个周期，每4 个周期为1 个疗程。

1.3 观察指标 观察组治疗3 个月后， 对照组1个化疗疗程结束后，采用欧洲癌症研究和治疗组织颁布的生活质量调查问卷QLQ-C30[6]进行生活质量评分； 观察记录两组治疗期间毒副反应发生情况，主要包括恶心、呕吐、脱发、白细胞减少、疼痛、肝肾功受损等的发生率。

1.4 疗效判定标准 观察组治疗3 个月后， 对照组1 个化疗疗程结束后，对比两组疗效，疗效评定标准采用1979 年WHO 实体瘤疗效评定标准：瘤体完全消失持续＞4 w 为完全缓解（CR）；肿瘤原发灶及转移灶最大直径之和减少＞50%， 持续至少≥4 w 为部分缓解（PR）；瘤体最大直径之和缩小25%～50%为微效（MR）；瘤体大小相对稳定（±25%）为稳定（SD）；瘤体增大＞25%为恶化（PD）。 CR+PR+MR 例数所占的比例为有效率，CR+PR+MR+SD 为临床获益。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0 软件进行统计学分析，计量资料以表示，进行t 检验；计数资料以率的形式表示， 进行χ2检验，P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 观察组治疗3 个月后，CR 0例，PR 8 例，MR 24 例，SD 22 例，PD 14 例； 有效率为47.1%（32/68）， 临床获益率为79.4%(54/68) ，无死亡病例。 对照组36 例患者经化疗1 个疗程后，CR 0 例，PR 2 例，MR 6 例，SD 8 例，PD 20 例；有效率为22.2%（8/36），临床获益率为44.4%(16/36)。 其中死亡6 例，列入PD。 观察组治疗有效率和临床获益率均显著高于对照组（P ＜0.05）。

2.2 两组生活质量比较 观察组治疗后QLQ-C30量表中，整体生活质量、躯体功能、角色功能、认知功能、情感功能、社会功能评分均较治疗前显著升高（P ＜0.01），症状评分包括疲劳、气促、疼痛、咳嗽、咯血、恶心、呕吐、食欲减退、肌肉关节痛、失眠均较治疗前显著降低（P ＜0.01）。对照组治疗后总体生活质量及功能评分项目较治疗前有所升高， 但无显著差异， 症状评分有所下降但均无显著差异 （P ＞0.05）。两组相比，治疗后观察组整体生活质量、躯体功能、社会功能得分较对照组显著升高（P ＜0.05），各项症状评分除恶心、呕吐外，均显著低于对照组（P ＜0.05）。 见表1。

2.3 药物不良反应 观察组主要不良反应为皮疹22 例，腹泻12 例，皮肤干燥8 例，恶心、呕吐6 例，其他4 例，所有不良反应患者均能耐受，给予相应治疗后缓解或消失，不影响药物继续应用。 对照组药物不良反应主要为恶心、呕吐12 例，脱发6 例，白细胞减少6 例， 肝功能损伤5 例， 血小板减少3例，有6 例因出现严重的不良反应而放弃治疗。 观察组不良反应发生率（76.5%）与对照组（88.9%）无显著差异（χ2=2.3370,P ＞0.05）。

3 讨论

吉非替尼通常表达于上皮来源的实体瘤，抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤的生长、转移及血管生成，促进肿瘤细胞的凋亡[7-9]。吉非替尼作为一种肿瘤靶向治疗药物，可选择性地作用于肿瘤细胞，而减少对正常细胞的损伤，因此对人体的损害减轻。 研究表明，吉非替尼治疗NSCLC的效果显著，可延缓肿瘤进展时间，延长患者生存期[10-11]。

老年NSCLC 合并脑转移患者多数失去手术机会，并且对放疗或化疗的耐受力差，预后较差，1 年存活率在40%左右[12]。 有报道指出，吉非替尼治疗NSCLC 合并脑转移患者有效率达36.4%，疾病控制率为81.8%[13]。本组资料中，吉非替尼治疗NSCLC合并脑转移患者的有效率达47.1%， 临床获益率达79.4%，并且显著高于化疗的疗效，与上述报道相似。

另外，通过生活质量分析表明，吉非替尼治疗后可增强老年NSCLC 合并脑转移患者的整体生活质量，以及躯体、角色、认知、情感和社会各项功能，并使各项症状得到有效缓解，提高了患者的生活质量，并且效果优于放疗。 有研究表明，吉非替尼能够改善晚期NSCLC 患者的生活质量[14]，对于合并脑转移的NSCLC 患者， 吉非替尼亦能改善其生活质量，但其存活率无明显改善[15]。 本研究仅跟踪随访3 个月，均无死亡病例发生，其生存率的研究有待于长期随访。

吉非替尼最常见的不良反应为腹泻、 皮疹、皮肤干燥等，其他少见的不良反应包括恶心、呕吐、厌食、口腔黏膜炎、结膜炎、肝功能损害等[16]。本研究资料中均有发生，但反应多为一过性，且经对症处理后缓解，并不影响药物继续应用。而化疗患者出现6例难以忍受的不良反应而被迫放弃治疗。 可见，吉非替尼应用于老年NSCLC 合并脑转移患者是安全可行的。

总之， 本研究初步表明， 吉非替尼对老年NSCLC 合并脑转移患者有一定的疗效，可改善患者的生活质量，并且安全可行，适合临床应用。 但其远期疗效仍需要大样本多中心研究。

表1 两组QLQ-C30评分比较

[1] 毕良文，张丽珍，时前军，等. 老年非小细胞肺癌的生存状况及预后分析[J]. 中国实用医药,2014(28)：20-22.

[2] 王卫谦，刘宏旭，石岱旺，等. 青年与老年非小细胞肺癌的临床特征及预后比较[J]. 中国医科大学学报,2014(7)：661-663.

[3] Parums DV. Current status of targeted therapy in non-small cell lung cancer[J]. Drugs Today (Barc),2014,50(7)：503-525.

[4] Printz C. Targeted therapy in lung cancer： survival, quality of life improved for some patients[J]. Cancer,2014,120(17)：2625-2626.

[5] Karim NA, Musaad S, Zarzour A, et al. Phase Ⅱclinical trial of gefitinib for the treatment of chemonaive patients with advanced non-small cell lung cancer with poor performance status [J]. Clin Med Insights Oncol,2014,8：121-128.

[6] Zhao H, Kanda K. Testing psychometric properties of the standard Chinese version of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire 30 (EORTC QLQ-C30)[J]. J Epidemiol,2004,14(6)：193-203.

[7] Kitamura Y, Sakakura N, Uchida T, et al. Limitation of apoptosis induced by gefitinib in a long-surviving postoperative recurrent lung cancer case[J]. Gan To Kagaku Ryoho,2011,38(2)：275-277.

[8] Chang GC, Yu CT, Tsai CH, et al. An epidermal growth factor inhibitor, Gefitinib, induces apoptosis through a p53-dependent upregulation of pro-apoptotic molecules and downregulation of anti-apoptotic molecules in human lung adenocarcinoma A549 cells[J]. Eur J Pharmacol,2008,600(1-3)：37-44.

[9] Wu J, Min R, Wu M, et al. Gefitinib induces mitochondrialdependent apoptosis in Saccharomyces cerevisiae [J]. Mol Med Rep,2011,4(2)：357-362.

[10] 朱赣湘. 吉非替尼在晚期非小细胞肺癌临床治疗中的疗效评价[J]. 中国医药指南,2013,11(31)：483-484.

[11] Wu YL, Fukuoka M, Mok TS, et al. Tumor response and health-related quality of life in clinically selected patients from Asia with advanced non-small-cell lung cancer treated with first-line gefitinib： post hoc analyses from the IPASS study[J].Lung Cancer,2013,81(2)：280-287.

[12] 吴梅娜，刘叙仪，方健，等. 111 例非小细胞肺癌脑转移的治疗与预后[J]. 中国肺癌杂志,2006(6)：540-543.

[13] 王家和，王炜琪，贾晓辉. 吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的临床研究[J]. 中国现代药物应用,2013,7(23)：97-99.

[14] 邹燕梅，熊华，于世英. 吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者生活质量的影响[J]. 中国癌症杂志,2008(12)：925-928.

[15] Pesce GA, Klingbiel D, Ribi K, et al. Outcome, quality of life and cognitive function of patients with brain metastases from non-small cell lung cancer treated with whole brain radiotherapy combined with gefitinib or temozolomide. A randomised phase Ⅱtrial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK 70/03)[J]. Eur J Cancer,2012,48(3)：377-384.

[16] Reck M, Gatzemeier U. Benefit in lung function improvement and side-effect profile of long-term responders： an analysis of 14 NSCLC patients treated for at least 9 months with gefitinib[J].Lung Cancer,2005,50(1)：107-114.