2010—2013 年北京安贞医院口服降糖药应用分析

贾 娜 ，石秀锦，林 阳(首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 100029)

随着我国人民生活水平的不断提高，人口老龄化和生活改善后营养调节不当，糖尿病发病率逐年增高。其中2 型糖尿病患者占糖尿病比例的90%以上。最新资料表明，该病已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后严重危害人民身体健康的第3 大疾病［1］。药物治疗是改善糖尿病患者生活质量最主要的措施，特别是2 型糖尿病患者的首选，其能保护或逆转患者胰岛素β细胞功能以及改善胰岛素敏感性，控制患者血糖水平。因此，合理使用口服降糖药是治疗糖尿病的最基本问题之一。中华医学会糖尿病学分会在2013 年组织相关专家修订了《中国2 型糖尿病防治指南(2013 年版) 》［2］，明确了糖尿病治疗路径及如何选择降糖药。首都医科大学附属北京安贞医院( 以下简称“我院”) 是一所以治疗心血管病为专长的综合医院，多数糖尿病患者同时合并或并发心血管疾病，尤其需要了解在临床实践中降糖药物的选择情况。本调查采用用药频度( defined daily dose sum，DDDs) 分析法对2010—2013 年我院降糖药的应用情况进行分析，为今后临床和药物管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本调查资料来源于我院2010—2013 年口服降糖药处方数据，即对4 年每日的处方进行统计得到的数据。

1.2 方法

采用世界卫生组织( WHO) 推荐的限定日剂量( defined daily dose，DDD) 分析方法，各种药物的DDD 值参照《中华人民共和国药典》(2010 年版)［3］、《新编药物学》(17 版)［4］及药品说明书规定的成人平均日剂量。DDDs =某药的总用量/该药的DDD 值，可用来衡量药物的用药频率。DDDs 值越大，说明该药的用药频率越大。药品限定日费用( defined daily cost，DDC) =药物的销售金额/该药的DDDs，反映患者应用该药物的平均日费用，DDC 值越大，表示患者的经济负担越重。排序比( B/A) =药品销售金额排序( B) /DDDs 排序( A) ，该比值反映药品社会效益、经济效益和用药的合理性，反映了用药金额与DDDs 的合理性。B/A 值接近或等于1，表明同步性良好，药物应用频率均较高，市场份额较大;B/A 值＞1，说明在同类药中价格低廉，应用频度较高但市场份额相对较小;B/A 值＜1，表明患者承担的费用高，提示该药物有经济效益好于社会效益的趋势［5］。

将我院常用口服降糖药如α-糖苷酶抑制剂类、磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类，分年度按类别对每日处方口服降糖药的应用情况采用Excel 表格进行数据分类、统计、计算，对DDDs 排序进行比较。

2 结果

2.1 各年度各类口服降糖药DDDs、排序及变化趋势

2010—2013 年各类口服降糖药DDDs 及排序统计结果见表1。由表1 可见，4 年中我院口服降糖药总DDDs 整体呈上升趋势，2012 年的总DDDs 是2010 年的1.51 倍，2013 年的总DDDs 略有下降，是2010 年的1.47 倍，总增幅为46.86%。4年间5 类口服降糖药的DDDs 排序发生了变化，磺酰脲类在整个口服降糖药的使用中一直占主导地位，是糖尿病诊治指南中推荐的控制2 型糖尿病患者高血糖的主要用药，该类药DDDs 上升趋势明显，其值远超排名第2 位的α-糖苷酶抑制剂。α-糖苷酶抑制剂适用于以碳水化合物为主要食物成分的糖尿病患者，适合中国及亚洲人群的饮食谱。排名第3 位的双胍类药物在许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐作为2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。非磺酰脲类促泌剂，即格列奈类药物2013 年的使用频度下降幅度较大，排名前3 位的降糖药，其DDDs 值远大于排名4、5 位的格列奈类和噻唑烷二酮类。

表1 我院2010—2013 年各类口服降糖药DDDs 及排序Tab 1 DDDs and ranking of different types of OADs during 2010-2013

2.2 各年度口服降糖药金额排序及变化趋势

2010—2013 年各类口服降糖药销售金额及排序统计结果见表2。由表2 可见，口服降糖药的销售金额前3 年逐年增加，2013 年略有下降( 除噻唑烷二酮类) 。2011 年和2012 年比2010 年的销售总金额分别增长了15.60%和23.06%。α-糖苷酶抑制剂连续4 年的销售金额远超其他4 类药物，销售总金额约为磺酰脲类和格列奈类药物的2 倍，双胍类药物的3倍，噻唑烷二酮类药物的4 倍。5 类口服降糖药销售金额排序除排名第1 位的α-糖苷酶抑制剂和排名第5 位的噻唑烷二酮类药物在4 年间未发生改变，其他三类药物销售金额排序均略有变化。其中格列奈类由第2 位下降到第4 位、磺酰脲类由第3 位上升到第2 位。α-糖苷酶抑制剂、格列奈类和双胍类2013 年销售金额均比2012 年有大幅度下降，分别较前1 年减少了11.58%、30.54%和2.20%。

2.3 销售金额前20 位降糖药的DDDs、DDC 及位序变化

2010—2012 年DDDs 排名( 见表3) 前3 位的是α-葡萄糖苷酶抑制剂的阿卡波糖( 拜唐平) 、磺酰脲类的格列喹酮( 糖适平) 和双胍类的二甲双胍片( 格华止) 。2013 年格列喹酮( 糖适平) 的DDDs 退出前3 名，由格列美脲( 亚莫利) 取代，说明药物应用情况受价格的影响。格列奈类药物那格列奈( 唐力)和瑞格列奈( 诺和龙) 使用频率均较高。噻唑烷二酮类药物罗格列酮( 文迪雅) 的DDDs 逐年下降，近年来陆续退出销售前20 名，这与其能增加心血管风险的因素密不可分。4 年来，降糖 药总的DDDs逐年上升，DDC值范围在0. 09 ～17. 31 元，每种药物DDC 值变化不大，且呈逐年下降趋势。国产药物格列美脲( 万苏平) 的DDDs 远小于进口药物格列美脲( 万苏平) ，DDC 排序近3 年始终位于后3 位。磺酰脲类药物的DDC均值为3.57 元，是5 类口服降糖药中最低的( 除不常用的格列苯脲) ，其中格列吡嗪片每日仅需0.99 元。B/A 值仅2010 年格列喹酮( 糖适平) 为6，其余大部分药物4 年间B/A 均在0.5 ～2，提示用药人数与销售金额基本同步。

表2 我院2010—2013 年各类口服降糖药销售金额、构成比及排序Tab 2 Consumption sum，constituent ratio and ranking of different types of OADs during 2010-2013

表3 我院2010—2013 年销售金额前20 位降糖药的销售金额排序、DDDs 排序、B/A、DDC 及位序变化Tab 3 Consumption sum ranking，DDDs ranking，B/A，DDC and order change of the top 20 consumption sum of OADs during 2010-2013

3 讨论

3.1 磺酰脲类药物

磺酰脲类是应用最早、品种最多的一类药物，属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛B 细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。临床试验结果显示，磺脲类药物可使糖化血红蛋白( HbA1c) 降低1.0% ～1.5%，是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药［2］。其较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致。如果使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者，还可导致体质量增加。有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。4 年来，我院磺酰脲类药物的使用频度稳居首位，主要与该类药物强效持久的降糖效果以及患者每日需要负担的经济费用低有关。格列吡嗪控释片、格列吡嗪片、格列喹酮片、格列美脲片、格列齐特缓释片是我院常用的磺酰脲类药物，前3 种为第2代，后2 种为第3 代。其中格列美脲为长效制剂，小剂量(4 mg/d) 可控制血糖24 h，且对心血管的影响小，发生心、脑血管并发症的风险低［6］，1 日1 次、口服，DDDs 排序由2010 年的第8 位逐渐上升到2013 年的第3 位。格列喹酮的DDDs 虽从2010 年的第1 位下降到2013 年的第4 位，但其仍是临床常用的降糖药，主要因为其特有的95%经肝代谢，5%经肾排泄的优点，起效和餐后血糖上升高峰时间比较一致，半衰期短，引起严重持久的低血糖危险性较小，是2 型糖尿病合并轻、中度肾功能不全的首选降糖药。格列吡嗪的代谢迅速，1 d 可排泄药量的97%，3 d 内可全部排出，体内无明显蓄积，餐后血糖下降较明显，且不易发生餐前低血糖。在降糖的同时还兼有改善血脂代谢的作用［7］，适用于合并血脂代谢紊乱的2 型糖尿病患者，1 日0.99 元的费用使得该药物成为美国2 型糖尿病患者最初诊断3 年内最经济的一线治疗方案，很大程度上减轻了患者的经济负担［8］。格列齐特具有抑制血小板聚集和三酰甘油合成等作用，且降糖作用比较温和，比较适用于老年糖尿病患者。我院大多数磺脲类药物为缓释剂型或控释剂型，只需每日单次给药，提高了患者的依从性，因此该类药物将会长期成为临床用药的主导。

3.2 α-糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂主要对肠道内的蔗糖酶、麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶具有强烈的抑制作用，延迟并减少葡萄糖和果糖的吸收，从而降低餐后血糖，是降低餐后血糖的首选药物;其对乳糖没有抑制作用，且不刺激胰岛素分泌，不会引起低血糖，对1、2 型糖尿病均适用［9］，尤其适用于以碳水化合物为主要食物成分而餐后血糖升高的患者。由于中国人的饮食结构以碳水化合物为主，因而其在中国的患者人群中有更好的降糖效果。我院主要使用的品种是阿卡波糖，是仅次于磺酰脲类，总DDDs 排序第2 位的药物，4 年来的销售金额始终排名第1 位。阿卡波糖可以降低患者体质量，还能提高胰岛素敏感性，具有改善高血糖诱导的内皮功能紊乱，减轻机体炎症反应等作用。另外该药对血糖、血脂和血压有显著的改善作用，能降低HbA1c、空腹和餐后血糖、三酰甘油和收缩压水平。虽然阿卡波糖的日平均费用最高，但由于其优势明显，且糖尿病患者大多具有医疗保险，故广泛应用于临床［10］。该药主要的不良反应表现为胃肠道反应如腹胀、排气等。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖，并可减少餐前反应性低血糖的风险;在老年患者中使用无需调整服药的剂量和次数，亦不增加低血糖发生，且耐受性良好。相比磺酰脲类药物，阿卡波糖不刺激胰岛素分泌，因而不会引起低血糖反应，与其他药物( ACEI、β 受体阻断剂) 合用时也极少出现药物相互作用，安全性较高，特别适用于老年患者。

3.3 其他药物

许多国家、国际组织及我国的糖尿病治疗指南［11］中推荐二甲双胍为2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药的基础用药。在历年的糖尿病治疗指南中，二甲双胍也作为肥胖糖尿病患者的一线用药，且常与磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类或噻唑烷二酮类降糖药合用，可减少胰岛素抵抗，增加降糖效果;在与胰岛素合用时，亦可减少胰岛素的用量。文献［12］报道，二甲双胍能够有效调节肥胖的2 型糖尿病患者糖脂代谢紊乱，同时存在一定的减体质量作用。其主要的不良反应为胃肠道反应，不导致低血糖，很少诱发乳酸性酸中毒，广泛应用于临床。我院是以治疗心血管病为特色医院，二甲双胍的DDDs 逐年升高，这与二甲双胍可减少肥胖的2 型糖尿病患者心血管事件和死亡有着密切的关系。

非磺脲类促泌剂，即那格列奈和瑞格列奈的DDDs 也一直位居前7 位。其作为新型的非磺酰脲类降糖药，特点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，主要通过刺激胰岛分泌胰岛素而发挥作用，口服吸收迅速，能够降低餐后血糖。目前有研究提示，瑞格列奈有良好的耐受性，其“进餐服药，不进餐不服药”的用药原则为患者提供了用药的灵活性，可适用于不同生活方式的患者，有效改善患者的适应性，提高生活质量，有助于长期的血糖控制［13］，是目前唯一被欧洲药物评审委员会认定可以在肾功能不全的2 型糖尿病患者中安全服用的口服降糖药［14］。建议对于经济条件较好的患者可较多地选择这类对心血管疾病有益的胰岛素增敏剂，以降低并发心血管疾病的危险。

噻唑烷二酮药物，即罗格列酮和吡格列酮，是胰岛素增敏剂。罗格列酮上市以来因其良好的降糖效果而受到临床医师和患者的青睐。然而在2007 年，多篇罗格列酮可增加心血管风险的文章引起了医学界的关注。尽管对罗格列酮的心血管风险存在争议，2010 年9 月欧洲药品管理局还是决定将罗格列酮撤出市场，美国食品药品监督管理局( food and drug administration，FDA) 则严格限制了该药在美国的使用［15］。根据FDA 的要求，杜克大学临床研究所于2013 年对RECORD 研究的原始数据进行了重新分析，额外纳入了328 个死亡事件的随访人年数，分析结果仍然显示罗格列酮组心血管死亡/心肌梗死/中风的风险与二甲双胍+磺脲类组相似(HR=0.95，原结果为0.93) ，心肌梗死、心血管死亡的风险并没有明显增加(HR=1.13，HR=0.86; 原结果为HR=1.14，HR=0.84)［16］。基于此，2013 年11 月25 日，FDA 撤销了2010 年对罗格列酮做出的限制，同时修改了用药指南，使罗格列酮得以再次大规模使用［17］。

新型降糖药二肽基肽酶-4( DPP-4) 抑制剂是我院2013 年临时购入的，临床会根据患者病情需要使用。该药不仅可有效降低2 型糖尿病患者的HbA1c 水平，还通过抗炎、改善血管内皮功能、降压、调脂等共同发挥心血管保护作用，如西格列汀可以改善冠脉病变患者心肌对多巴酚丁胺刺激的应答，沙格列汀可降低心血管死亡、心肌梗死或脑卒中危险，维格列汀能够改善2 型糖尿病患者内皮依赖性的血管舒张功能。该类药物不引起低血糖或体质量增加等不良反应，在治疗方面优于传统降糖药［18］。但该类药物对心血管、动脉粥样硬化、死亡等方面的影响仍缺乏临床证据，有待进一步考证。

4 结论

综上所述，2010—2013 年我院口服降糖药的使用仍然以磺酰脲类、α-糖苷酶抑制剂、双胍类为主，DPP-4 抑制剂作为新型降糖药尚未投入临床使用。糖尿病是一种慢性终身性疾病，需长期服药才能使血糖维持在正常水平、减少并发症的发生、提高生活质量。我院降糖药使用随着新型降糖药的推出和应用于临床而逐渐有相应的变化，临床总体使用情况基本合理。

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