阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清瘦素和脂联素检测及临床分析

文娟张大为明昊毛圆马骏蒋帅陈仁杰

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清瘦素和脂联素检测及临床分析

文娟1张大为1明昊1毛圆1马骏1蒋帅1陈仁杰1

目的检测阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）与非OSAHS患者血清瘦素和脂联素水平，分析与体重指数（BMI）、血压、空腹血糖等一般生理指标及呼吸暂停低通气指数（AHI）等多导睡眠仪（PSG）参数的关系，探讨临床意义。方法研究对象为新诊断的OSAHS患者33例和非OSAHS对照15例。PSG监测结束后，上午8:00~9:00抽取空腹静脉血，ELISA法检测瘦素和脂联素。结果OSAHS患者中瘦素水平(11.2±12.2 ng/mL)高于对照组(3.8±1.8 ng/mL)，脂联素水平(6.13±1.16 μg/mL)低于对照组(8.51±3.84 μg/mL)，差异均有统计学意义（P<0.05）。皮尔森分析示瘦素与BMI(r=0.68，P<0.05)、颈围(r=0.516，P<0.05)、腰围（r=0.531，P<0.05）、AHI(r=0.198，P<0.05)呈正相关；脂联素与BMI(r=-0.342，P<0.01)、颈围(r=-0.324，P<0.05)、腰围(r=-0.357，P< 0.05)、AHI(r=-0.247，P<0.05)呈负相关。OSAHS患者中糖尿病与高血压人群的瘦素水平（糖尿病患者14.2±8.2 ng/mL，高血压患者13.8±6.4 ng/mL）高于该人群中未患两种疾病的人群（非糖尿病患者11.8±6.8 ng/mL，非高血压患者10.8±2.1 ng/mL），而脂联素水平前者（糖尿病患者3.83±2.03 μg/mL，高血压患者3.01±1.06 μg/mL）低于后者(非糖尿病患者5.31±1.84 μg/mL，非高血压患者5.48±2.06 ug/mL），差异均有统计学意义（P<0.05）。结论OSAHS患者血清中的瘦素水平升高，脂联素水平降低；瘦素的含量与患者肥胖程度及OSAHS的严重程度呈正相关，但脂联素呈负相关。血清中瘦素水平的升高可能参与OSAHS高血压并发症的发生，OSAHS糖尿病患者比例的增加可能与血清中脂联素表达的降低有关。

阻塞性睡眠呼吸暂停低；瘦素；脂联素；肥胖

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是极为常见的睡眠紊乱性疾病，我国成人患病率高达3.5%-4.6%[1]。其特征是睡眠状态中反复发生上气道完全或不完全阻塞，伴有间断的低氧血症或合并高碳酸血症、并引发睡眠结构紊乱。临床表现为睡眠时打鼾、憋醒、晨起头痛、日间嗜睡、容易疲劳、记忆力下降、性欲下降等。OSAHS与肥胖有很强的关联性，大约70%的OSAHS患者都是肥胖者而且肥胖是其唯一可逆的重要因素[2]，而肥胖者中有50%会发生OSAHS[3，4]。

瘦素（leptin）是一个由167个氨基酸片段组成的脂肪激素，主要是由白色脂肪组织分泌，以游离形式发挥作用。瘦素的主要作用是通过与下丘脑特异受体结合后降低食欲和增加能量消耗，另外其可以抑制下丘脑神经肽的合成（一种潜在的刺激食欲的因素），提高交感神经的兴奋性从而增加能量的消耗[5]。在实验环境下，间歇性缺氧可以刺激瘦素分泌增加，有研究[6]表明OSAHS患者血清中的瘦素升高，相反对OSAHS患者施行夜间CPAP治疗后其血清中瘦素水平是降低，这与OSAHS导致的低氧血症，睡眠片段化及交感神经的兴奋性增加相关。因此OSAHS患者血清瘦素水平，有可能成为疾病诊断与治疗的监测指标之一。

另一种脂肪激素脂联素（adiponectin）也是由脂肪组织分泌，以高聚体形式发挥作用。具有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用，也可以增加胰岛素的敏感性和减少胰岛素抵抗。文献报道肥胖患者、2型糖尿病及心血管疾病患者的血清脂联素水平降低[7]。长期缺氧也会导致血清中脂联素下降。OSAHS患者AHI与血清脂联素呈负相关[8]。所以，血清脂联素水平又可能做为OSAHS诊断与治疗另一监测指标。

OSAHS与代谢性疾病如糖尿病、心血管疾病和肥胖明显相关越来越成为专家共识。脂肪组织及其所分泌脂肪激素的病理生理研究发现，人类的肥胖与瘦素的增加、脂联素的减少有着密切的联系[9]。有证据表明肥胖、脂肪细胞因子、系统炎症和动脉粥样硬化有着重要的联系[10]。本研究通过检测OSHAS和非OSAHS血清中的瘦素和脂联素的水平，结合体重、体重指数、血压及空腹血糖等基本生理指标，分析其临床意义。

资料与方法

1 研究对象

2011年4月~2012年2月罹患鼾症48人(女性3人，男性45人)。心衰、慢性肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、接受系统性类固醇激素替代治疗的罹患者剔除。多导睡眠仪（PSG）确诊，OSAHS组33人，非OSAHS组15人，两组患者的一般特征见表1。本研究经南京医科大学第二附属医院伦理委员会许可。

2 人体指标和血压测量

身高和体重：受检者休息30min，测量身高(cm)和体重(kg)。在同一台秤和标尺上脱鞋、免冠称重和测量身高，所得重量减去着着装重量为体重。

颈围：环甲膜的上缘水平面颈部周长（cm）。

腰围：肋骨下缘与髂前上棘的中间水平面周长（cm）。

臀围：股骨粗隆水平面周长（cm）。

体重指数（BMI）：体重/身高2（kg/m2）

血压：用标准银血压计测右肱动脉血压，测试前患者休息10min，连续测3次（间隔5min），然后取平均值得出收压缩/舒张压（mmHg）。

饮酒与吸烟：日常饮酒、吸烟的确立根据如下两个问题来评定[11]：“你至少一个月饮一次酒吗？是/否”；“你吸烟吗？是/否”。

3 PSG监测

PSG（德国万曼）监测前，当日禁止午睡、禁饮酒及咖啡、停用镇静剂。监测从晚上22:00开始至次日8:00结束。研究指标包括：AHI=（呼吸暂停次数+低通气次数）/睡眠时间（h）。AHI≥5为OSAHS组。AHI＜5为非OSAHS组。最低血氧饱和度（LSPO2%），SPO2%＜90%的时间（s）。

4 血清指标

睡眠监测结束后在早晨8点～9点抽取患者的静脉血，4℃以3000g离心10min获取，储存于-80℃。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清瘦素和脂联素的含量，试剂盒购自R&D公司（美国），由南京医科大学第二附属医院检验科完成测定。

5 数据分析

采用SPSS13.0软件包进行统计学分析。计量数据采用均数±标准差（+s）表示，应用的统计学方法包括t检验和皮尔森相关分析。所有变量在比较前需达到正态分布的一致性，否则对变异大的变量用非参数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 两组一般特征和PSG参数的比较

OSAHS组，高血压10例（30.3%），糖尿病7例（21.2%），吸烟23例（69.7%），饮酒20例（60.6%）；非OSAHS组，高血压2例（13.3%）、糖尿病1例（6.67%）吸烟6例(40%)、饮酒4例（26.3%）。表1所示，两组的一般特征比较，吸烟、饮酒、颈围和腰围均有统计学意义（P＜0.05），其余各项指标无统计学意义。PSG参数的比较，AHI、LSPO2和SPO2<90%的时间两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组一般特征和PSG参数的比较

2 两组各项血清指标的比较

表2所示，OSAHS组血清瘦素水平（11.2±12.2 ng/mL）高于对照组（3.8±1.8ng/mL），差异有统计学意义（P＜0.05）；脂联素水平（6.13±1.16μg/mL）低于对照组（8.51±3.84μg/mL），差异有统计学意义（P＜0.05）。其余各项指标均无统计学意义。

表2 两组各项血清指标的比较

3 瘦素、脂联素与各参数的相关性分析

表3皮尔森分析显示：OSAHS组血清瘦素水平与BMI（r=0.68，P＜0.05）、颈围（r=0.516，P＜0.05）、腰围（r=0.531，P＜0.05）、AHI（r=0.198，P＜0.05）呈正相关；脂联素水平与BMI（r=-0.342，P＜0.05)、颈围（r=-0.324，P＜0.05）、腰围（r=-0.357，P＜0.05）、AHI（r=-0.247，P＜0.05）呈负相关。

表3 瘦素、脂联素与各参数的相关性分析

4 OSAHS患者瘦素、脂联素与糖尿病及高血压的关系

表4所示，OSAHS组糖尿病患者瘦素水平（14.2±8.2ng/mL）高于非糖尿病患者（11.8±6.8ng/ mL），而脂联素水平前者（3.83±2.03μg/mL）低于后者（5.31±1.84μg/mL），差异均有统计学意义（P＜0.05）。OSAHS组高血压患者瘦素水平（13.8±6.4ng/ mL）高于非高血压患者（10.8±2.1ng/mL），而脂联素水平前者（3.01±1.06μg/mL）低于后者（5.48±2.06μg/ mL），差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 OSAHS患者瘦素、脂联素与糖尿病及高血压的关系

讨论

除受性别和年龄的影响[10]，肥胖是调节循环中瘦素含量的重要因素。本研究OSAHS组血清瘦素（11.2±12.2ng/ml）高于非OSAHS组（3.8±1.8ng/ml），并有显著统计学意义。同时，OSAHS患者中血清瘦素水平与BMI、颈围和腰围呈正相关，与有关文献报道一致[2]。事实上Vgontzas[12]等曾有报道皮下脂肪含量以及内脏脂肪含量独立影响瘦素水平。根据本研究中得出OSAHS患者中血清瘦素水平与AHI呈正相关的研究结果提示：瘦素可能成为OSAHS诊疗的重要客观指标之一，具有临床潜在的应用价值。

一方面，瘦素通过增加交感神经活性、增加去甲肾上腺素的释放使大量储存的能量以热能形式释放，从而调节能量平衡；另一方面，瘦素促使血小板聚集，增加氧化应激，促进内皮细胞产生内皮素-1的生成，而内皮素-1是极强的血管收缩物质，强力收缩血管，从而引发血压升高[8]。本研究OSAHS组有30.3%患者并发高血压，明显高于非OSAHS组（13.3%）。提示OSAHS患者血清瘦素水平的提高直接或间接参与高血压并发症的形成。

本研究OSAHS组中并发糖尿病患者的比例高于非OSAHS组，并且OSAHS组中糖尿病患者的瘦素水平也明显于高于非糖尿病患者，该结果与有关文献报道一致。但是瘦素是否直接或间接影响人体糖代谢人不清楚。对老鼠进行长期的瘦素治疗后可以通过提高胰岛素刺激血糖向骨骼肌转运来改善胰岛素的敏感性，进而降低血糖[13]；相反瘦素可以抑制脂肪酸转变成甘油三酯从而减少甘油三脂的聚集，间接升高血糖[14]。这两项结果矛盾，提示瘦素可能不直接影响糖代谢。因此，OSAHS患者并发糖尿病的主要影响因素还有待于进一步研究。

OSAHS组与非OSAHS组对照研究发现：前组患者血清脂联素水平明显低于后者，并有显著统计学意义，并且OSAHS患者血清脂联素水平与BMI、颈围、腰围及AHI是呈负相关的。脂联素在ob/ob肥胖小鼠脂肪中的表达下调[15]，而肥胖人群血浆中的脂联素水平明显低于非肥胖人群[16]。注射重组脂联素可使肥胖的动物体重下降，而被注射者的食欲无明显的改变[17]。瘦素是通过减少食物的摄取来使体重减轻，而脂联素是提高能量的消耗来使体重减轻[18]。被注射者体内血浆甘油三酯水平明显下降，肝和肌肉中的甘油三酯明显减少[19]。研究表明，血清脂联素水平和肥胖程度呈显著地负相关[20]。这些研究结果提示肥胖是调节脂联素表达重要因素之一。脂联素与AHI负相关的研究结果提示睡眠呼吸暂停、片段化睡眠增加，脂肪细胞的乏氧状态是否直接或间接抑制其表达，有待于进一步研究。

OSAHS组中并发糖尿病患者血清脂联素明显低于非并发糖尿病患者，并有显著统计学差异。脂联素与胰岛素抵抗关系密切。血清脂联素在伴有胰岛素抵抗的肥胖患者中明显呈降低的趋势[21]。在患有糖尿病的鼠给予脂联素可增加该鼠骨骼肌游离脂肪酸的氧化，通过减少肝糖的输出来减轻胰岛素的抵抗，改善糖代谢[22]。对恒河猴的研究发现，随着疾病由肥胖向2型糖尿病的转化，脂联素的水平呈明显的降低趋势[23]。运用高胰岛素正糖钳夹技术研究显示，低脂联素血症与胰岛素抵抗的程度关系密切。对患有肥胖和2型糖尿病的Pima印第安患者的研究显示，血清脂联素和空腹血糖呈明显的负相关[24]。因此，在OSAHS患者中，脂联素的表达降低成为并发糖尿病影响因素之一。

本研究相似的结果也表现在OSAHS并发高血压患者。并发高血压OSAHS患者脂联素表达显著低于非并发高血压OSAHS患者，并具有统计学差异。但是脂联素是否直接影响患者的血压？如何影响？还有待于进一步研究。文献报道脂联素具有明显的抗动脉粥样硬化及抗炎功能[25]，可能从抗血管硬化方面对血压有间接的影响。

瘦素、脂联素与OSAHS密切相关，并通过其表达的升高与降低影响患者的血压、血糖以及脂质代谢。本研究结果提示瘦素和脂联素可能是OSAHS并发代谢性疾病内在原因。因此，在临床上，对高血压、糖尿病、肥胖症和脂质代谢异常患者，应重视OSAHS诊断与治疗。

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（收稿:2014-04-25 修回：2014-08-15）

Detect and clinical analysis of the serum leptin and adiponectin levels in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

WEN Juan,ZHANG Dawei,MING Hao,MAO Yuan,MA Jun,JIANG Shuai,CHEN Renjie
Department of Otorhinolaryngology,The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing, Jiangsu,210011,China

ObjectiveTo evaluate the serum leptin and adiponectin levels in OSAHS patients and their possible relation with obesity,blood pressure,fasting blood-glucose and apnea-hypopnea index(AHI),then analyze the clinical significance in their relationship.MethodsThirty-three newly untreated diagnosed OSAHS patients(AHI≥5)and 15 non-OSAHS(AHI<5)were studied. To confirm the diagnosis,all patients underwent standard polysomnography in our sleep disorders center.Serum samples were taken at 08:00-09:00 in the morning after overnight fasting.ResultsThe serum leptin levels in OSAHS patients(11.2±12.2 ng/mL)were significantly higher than those in controls(3.8±1.8 ng/mL,P<0.05),and the serum adiponectin levels in OSAHS patients(6.13±1.16 μg/mL)were significantly lower than those in controls(8.51±3.84 μg/mL,P<0.05).Spearman’s correlation suggests that serum leptin levels were positively correlated with BMI(r=0.68,P<0.05),neck circumference(r=0.516,P<0.05),weight circumference(r=0.531,P< 0.05)and AHI(r=0.198,P<0.05)in OSAHS patients,while the serum adiponectin levels were negatively correlated with BMI(r=-0.342,P<0.05),neck circumference(r=-0.324,P<0.05),weight circumference(r=-0.357,P<0.05)and AHI(r=-0.247,P<0.05).The leptin levels in OSAHS patients who also have diabetes mellitus and hypertension were higher（OSAHS patients with diabetes mellitus:14.2±8.2 ng/mL，OSAHS patients with hypertension:13.8±6.4 ng/mL)than the other patients who have not the two disease(OSAHS patients without diabetes mellitus:11.8±6.8 ng/mL,OSAHS patients without hypertension:10.8±2.1ng/mL).But as to the adiponectin levels,it have a reverse relationship,the former were as follows(OSAHS patients with diabetes mellitus:3.83± 2.03 μg/mL,OSAHS patients with hypertension:3.01±1.06μg/mL),the latter were as follows(OSAHS patients without diabetes mellitus:5.31±1.84 μg/mL,OSAHS patients without hypertension:5.48±2.06 μg/mL)(all P<0.05).ConclusionThe serum leptin levels in OSAHS patients are higher than normal controls,but the serum adiponectin levels are lower.The serum leptin levels are positively with obesity and the severity of OSAHS,while the serum adiponectin levels have an inverse correlation.The morbidity ofdiabetes mellitus and hypertension in OSAHS patients is increasing,the mechanism may be the leptin levels in OSAHS patients is increasing,but the adiponectin levels is decreasing.

Obstructive sleep apnea;Leptin;Adiponectin;Obesity

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.02.007

1 江苏南京医科大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科（南京，210011）通信作者：陈仁杰，教授. Email: renjiechenent@aliyun.com