2011—2013 年阳煤集团总医院碳青霉烯类药物应用情况与细菌耐药率相关性分析

潘 苗 (阳泉市阳煤集团总医院药学部临床药学室，山西 阳泉 045000)

碳青霉烯类药物是20 世纪80 年代开始发展的一组新型广谱的β-内酰胺类抗菌药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌具有很强的抗菌活性，属于繁殖期杀菌剂，对多种β-内酰胺酶高度稳定，用于临床不过十余年，对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染发挥了极其重要的作用。随着该类药物的广泛、频繁应用，耐碳青霉烯类药物的菌株尤其是鲍曼不动 杆 菌(Acinetobacter baumannii，AB)、铜 绿 假 单 胞 菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA)的菌株呈逐年上升趋势，由于多重耐药菌株的存在，抗感染治疗成为棘手的问题［1］。本调查回顾性分析山西省阳泉市阳煤集团总医院(以下简称“我院”)2011—2013 年碳青霉烯类药物使用情况与非发酵菌鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物耐药率变化的相关性，以期为临床合理使用抗菌药物、降低碳青霉烯类药物耐药率提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料和数据来源于2011—2013 年我院抗菌药物监测网数据库，使用Excel 软件进行数据计算、筛选、排序、提取，获得住院患者抗菌药物使用情况。

1.2 方法

根据药物限定日剂量(defined daily dose，DDD)计算用药频度(defined daily dose system，DDDs)值，根据2008 年世界卫生组织推荐的抗菌药物DDD 值以及《新编药物学》(17 版)规定的日剂量为准，文献未收载的以药品说明书规定的日剂量为准。计算药物总用药人次DDDs，DDDs=药品总用量/该药的DDD值，DDDs 即治疗日数，反映用药频度。抗菌药物使用强度(antibiotics use density，AUD)以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD 数即(DDD/100 人×天)表示，AUD=(DDDs/用药总人天数)×100 可以测算住院人群暴露于抗菌药物的广度和强度。也可用下式计算:AUD=DDDs×100/(同期出院患者人数×同期患者平均住院天数)，单位为DDDs/(100 人·天)［2］。

1.3 细菌耐药监测数据

所有菌种均为2011—2013 年分离的临床送检标本，如血、尿、痰、分泌物等;细菌鉴定采用生物梅里埃ATB-Expression 微生物鉴定仪进行细菌鉴定。用ATB 专用试条，按美国临床实验室标准化委员会2013 制定的标准，进行药敏试验判读结果。采用大肠埃希菌ATCC25922 和金黄色葡萄球菌ATCC29213 以及铜绿假单胞ATCC27853、鲍氏不动杆菌ATCC27853 和肺炎克雷伯菌ATCC700603。

1.4 统计学方法

所有原始数据用世界卫生组织细菌耐药性监测网提供WHONET 5.4 软件、Excel 软件及SPSS 13.0 统计软件进行统计分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 碳青霉烯类药物应用情况

碳青霉烯类药物使用强度自2011 年全国抗菌药物临床应用专项整治以来，呈明显下降趋势，尤其在2013 年较2012年下降了32.55%，下降明显，同时碳青霉烯类药物占全院抗菌药物使用强度比例也呈明显下降趋势，见表1。

年度 碳青霉烯类DDDs AUD/［DDDs/(100 人·天)］占全院抗菌药物使用强度比/%2011 年 一季度897.750 0.917 0 2.60二季度 726.540三季度 847.091四季度 1 134.750 2012 年 一季度 916.625 0.843 2 1.95二季度 725.125三季度 882.375四季度 496.250 2013 年 一季度 515.750 0.568 7 1.45二季度 578.750三季度 510.000四季度251.250

碳青霉烯类药物亚胺培南销售金额排名2013 年明显较2011 年与2012 年下降，美罗培南2012 年排名较高;碳青霉烯类药物销售金额2011 年至2013 年分别较前一年下降27.17%、23.51%，同时占全院抗菌药物前20 名销售金额也呈明显下降趋势，见表2。

表2 2011—2013 年我院碳青霉烯类药物销售金额、排名及全院抗菌药物前20 位销售金额Tab 2 The consumption sum，ranking of carbapenem drugs and the top 20 consumption sum of antibiotics in our hospital during 2011-2013

我院重症医学科碳青霉烯类药物使用量占比最多，分别占全院使用量的41.13%、49.44%、44.30%，其次为呼吸内科，而消化内科、传染科、心胸外科使用量有所上升，见表3。

2.2 AB、PA 对碳青霉烯类药物耐药情况

2011 年AB、PA 对碳青霉烯类药物耐药率均在50%以上，在2012 年耐药率较2011 年呈下降趋势，2013 年AB 耐药率无明显改善，并且较2012 年呈上升趋势，对美罗培南耐药率更是高达88.43%，而PA 耐药率较2012 年呈明显下降趋势，见表4。

表3 2011—2013 年我院各科室使用碳青霉烯类药物的构成比Tab 3 The constituent ratio of utilization of carbapenem drugs in departments of our hospital during 2011-2013

表4 2011—2013 年非发酵菌AB、PA 对碳青霉烯类药物的耐药率Tab 4 Drug resistance rates of non-fermentative bacteria-AB and PA to carbapenem drugs during 2011-2013

2.3 AB、PA 对碳青霉烯类耐药率与使用相关性分析

通过AB、PA 对碳青霉烯类耐药率与碳青霉烯类药物使用相关性分析结果显示，PA 对碳青霉烯类耐药率与碳青霉烯类药物使用呈显著正相关，差异有统计学意义(P＜0.05)，见图1，而AB 对碳青霉烯类耐药率与碳青霉烯类药物使用无显著相关性，见图2。

图1 PA 对碳青霉烯类耐药率与碳青霉烯类药物使用相关性Fig 1 Resistance rate of PA to carbapenem drugs and correlation of utilization of carbapenem drugs

图2 AB 对碳青霉烯类耐药率与碳青霉烯类药物使用相关性Fig 2 Resistance rate of AB to carbapenem drugs and correlation of utilization of carbapenem drugs

3 讨论

3.1 抗菌药物不合理使用导致细菌耐药日益严重，碳青霉烯类耐药率的增长应引起警惕

当前细菌对抗菌药物的耐药性已成为一个日益严重的全球性难题，特别是近年来革兰阴性菌的组成比例及其耐药性均增长，后者尤为突出，而医院感染最常见的非发酵菌鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，近年来分离率始终居高不下，并且由于多重耐药和泛耐药菌株的出现和增多，其总体耐药率较高，成为临床治疗的难点［3］。糖非发酵菌中鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率全球范围达50%或更高，已出现对所有抗菌药物耐药的全耐药菌株，并逐年上升［4］;对于铜绿假单胞菌，碳青霉烯类药物是临床上治疗其感染的最佳选择，然而临床上对该类药物滥用现象较严重，造成耐药率迅猛上升［5］。抗菌药物的用量越多、时间越长或其他不合理使用现象，都会导致细菌的耐药率增高，最终结果是选择性地保留耐药能力强的致病菌，这就使得感染性疾病的治疗变得极为复杂和困难。所以对各种抗菌药物的选择和联用应慎重，特别是多黏菌素等有限的敏感药物要严格控制，避免临床感染的爆发流行，对碳青霉烯类耐药率的增长应引起警惕，应建立各级耐药监测，掌握非发酵菌耐药动态，进一步研究耐药机制，纠正抗菌药物的不合理使用，避免超级细菌的出现［6］。

3.2 医院药学部、医务科、临床科室需多方协作，规范碳青霉烯类药物临床使用

本调查显示2011 年至2013 年我院碳青霉烯类药物AUD分别为0.917、0.8432、0.5687(见表1)，呈明显下降趋势;使用金额、排名也呈明显下降(见表2);PA 对碳青霉烯类耐药率分别为56.05%、50.38%、38.35%(见表4)，也呈明显下降趋势，由此证实PA 对碳青霉烯类耐药率与碳青霉烯类药物使用呈显著正相关(见图1)。AB 对碳青霉烯类耐药率与碳青霉烯类药物使用无显著相关性(见图2)，证实其均为耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem resistance aciaetobacter baumannii，CRAB)，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药主要是由于产生了碳青霉烯酶，碳青霉烯酶是一类能够明显水解亚胺培南的OXA 型-内酰胺酶(或苯唑西林酶)，耐药活性较低;鲍曼不动杆菌还可产生一种金属酶，称为IMP 酶;另外，膜耐药也是鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类的重要机制［7］。虽然如此，但由于CRAB 是目前引发医院感染的主要致病菌之一，所以仍然需要做好病房的隔离消毒工作，从隔离传染源、切断传播途径、保护易感者入手并加强医务人员的手卫生，以及临床医师合理使用抗菌药物、医护人员应掌握CRAB 耐药特点及变化规律等方面着手，有效预防与控制CRAB 在医院感染爆发流行［8］。表3 显示，我院碳青霉烯类药物的使用虽主要以重症医学科和呼吸内科为主，但其他临床科室也存在无指征使用碳青霉烯类药物现象，这样会将耐碳青霉烯类药物的病原菌筛选出来，造成病原菌耐药基因的水平传播，也是碳青霉烯类药物耐药率增高的原因。自2011 年全国抗菌药物临床应用专项整治以来，我院通过医院药学部、医务科、临床科室多方协作，规范碳青霉烯类药物使用，包括制定严格的使用流程、建立各级耐药监测、进行多种综合医院感染预防控制的深入执行等措施后，碳青霉烯类药物使用强度明显下降，随之监测PA 对其耐药率也呈明显下降。

3.3 加强碳青霉烯类药物使用管理与监测，制定切实可行的管理规范、用药评价和监控方法，减缓耐药菌株的产生

虽然我院2013 年PA 对碳青霉烯类耐药率较2011 年与2012 年呈下降趋势，但耐药率仍达38.35%，所以为了控制病原菌对碳青霉烯类药物耐药率的增加，应进一步规范碳青霉烯类药物使用，比如用药前应参考指示临床效果的一些参数，以降低药物毒性尽可能缩短疗程，从而降低提高耐药性的风险［9-10］;临床医师在对感染患者使用碳青霉烯类药物之前要做细菌培养及药敏试验，根据细菌药物敏感试验结果合理使用抗菌药物，也便于在经验使用抗菌药物后及时调整用药［11］;同时临床药师在工作中也要不断地总结、完善临床用药体系，并向管理部门提出合理的管控用药制度或方案，为实现医院长效管理机制提供依据和帮助［12］。

碳青霉烯类常用的给药方法有多次间歇给药和单次持续静脉给药，持续静脉给药的疗效优于多次给药，这在难治性病原体如鲍曼不动杆菌所致感染的治疗中表现得尤为突出，是目前临床上最佳的给药方案［13］，更适用于存在负荷过重左室心力衰竭或肾功能衰竭需要限制液体入量的患者，并且多次间歇给药和持续静脉给药能够提高临床效果和治愈率，可以更好地控制多重耐药菌株产生、降低细菌耐药性、减少不良反应、缩短疗程、降低医疗费用［14-15］。

加强碳青霉烯类药物使用管理与监测，充分发挥医院药事委员会及医院感染委员会的职能和技术指导作用，制定切实可行的管理规范、用药评价和监控方法，提高临床医师合理使用此类药物的自觉性;除此之外，还应通过加强医师合理应用抗菌药物培训、临床药师参与患者抗菌药物治疗方案个体化制定、护士加强隔离消毒工作、进行患者合理使用抗菌药物宣教等形式加强合理使用，也可以通过医疗机构根据耐药率对抗菌药物进行机动调节，包括暂停使用耐药率高的抗菌药物，待敏感性上升后再恢复使用，或者有计划地、科学地将抗菌药物分批、分期替换使用，以减缓耐药菌株的产生。

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