对欧洲动脉粥样硬化学会关于他汀相关的肌肉症状对他汀类药物用药影响专家共识的解读

梁 峰 ，沈珠军，方 全，胡大一(1.首都医科大学大兴医院心内科，北京 10600;.中国协和医科大学北京协和医院心内科，北京 100730;3.北京大学人民医院心脏中心，北京 100044)

他汀类药物是预防和治疗心血管疾病的基石，通常耐受性良好［1］。在随机对照研究中，他汀类药物与对照组不良事件(包括肌肉疼痛)发生率相似。但他汀类药物能导致一种罕见的不良反应称为肌炎，定义为血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)浓度显著升高相关联的肌肉症状。CK 是肌细胞损伤释放的酶，CK 浓度升高＞10 ×正常值上限(upper limits of normal，ULN)的发生率为每年1/10 000 ～1/1 000。另外，随机对照试验结果显示，糖尿病发病风险轻微增加［2-4］。

与随机对照试验不同，注册研究结果显示，7% ～29%的患者出现他汀相关的肌肉症状(statin-associated muscle symptoms，SAMS)［5-7］。这些患者通常CK 浓度正常或轻微升高。SAMS 可能导致初始治疗2 年内非常高的他汀类药物停药率(高达75%)。这种对他汀类药物治疗的不依从或停药，对心血管疾病的益处产生了明显的影响，他汀类药物治疗的低依从性导致更高的死亡率。荟萃分析结果显示，与低依从性患者相比，他汀类药物依从患者的心血管病风险降低15%［8］。而肌肉症状的临床表现可能是多样的，肌肉不适或疼痛、僵硬、压痛或痉挛(通常称为肌痛)，被患者归咎于他汀类药物的使用，可能伴有肌肉软弱，这些不良反应发生时，大部分患者无CK 浓度的升高。

如上所述，随机对照研究中他汀类药物肌痛发生率与安慰剂相似［9-10］。不可否认，合并伴发病的患者使肌肉骨骼症状风险增加，但可能在随机对照试验中未被充分代表。另外，肌肉症状的专门问卷调查并非总是包含在试验方法中。观察性研究缺乏安慰剂对照，失去了确立他汀类药物和肌肉症状因果关系的鉴别能力。STOMP 试验结果显示，9.4%他汀类药物治疗者和4.6%安慰剂使用者发生的不良反应符合肌痛的定义(P=0.054)，提示他汀类药物导致肌肉症状的发生率大幅低于观察性研究［11］。STOMP 研究结果同样发现，他汀类药物治疗与安慰剂使用者在肌肉张力和运动性能指标方面无差异。但是，即使肌痛发生率轻微增加，仍然代表着大量的患者发生肌痛，因为该研究针对的是全世界使用他汀类药物的患者。

研究结果发现，使用一种他汀类药物出现SAMS 的患者，12 个月后90%能够耐受另一种他汀类药物的继续使用，提示1 种他汀类药物导致的症状可能有其他原因，并不适合于其他他汀类药物［12］。随着他汀类药物应用的增加，导致不依从和停药情况增加，多种因素可能导致这种结果［13］。由于他汀类药物不良反应报道的增加，更多患者因为其不良反应，以及认为广泛一级预防性用药的益处不太明显，均可能导致更大的不依从性和停药。

欧洲动脉粥样硬化学会(European atherosclerosis society，EAS)共识小组对他汀类药物诱导肌病的内在病理生理学进行了科学总结，以指导临床医师诊断和治疗SAMS，由于其并非肌肉症状特异导致，故避免使用“他汀类药物不耐受”这一术语。这有助于患者接受最佳的降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的治疗，使心血管病的风险最小化，改善患者发生SAMS 的可能性。

1 SAMS 的评价和诊断

虽然美国心脏协会/美国心脏病学院和美国脂质协会依据症状和CK 升高的幅度提出了SAMS 的定义，但较少关注临床诊断标准。由于症状为主观性以及无“金标准”的诊断检查，SAMS的诊断较困难，重要的是无有效的肌肉症状调查问卷，尽管美国脂质协会建议应依据STOMP 试验和PRIMO 调查制定一种症状评分系统。因此，《共识》建议评价他汀类药物导致SAMS 的可能性，应考虑肌肉症状的性质、CK 水平的升高以及二者与他汀类药物启用、停药和再使用的时间关联。值得注意的是，该建议是一种临床定义，可能不适合于监管目的。

SAMS 无标准的分类，《共识》建议综合所有肌肉相关症状(如疼痛、无力、痉挛)定义为“肌肉症状”，根据CK 是否升高进一步细分(见表1)。典型SAMS 的疼痛和无力通常呈对称性及近端，一般累及大的肌肉群包括大腿、臀部、小腿、和背部肌肉等。不适和无力通常于早期发生(使用他汀类药物治疗后4 ～6 周内)，但治疗几年后仍可能发生。随着他汀类药物剂量的增加或有相互作用药物的使用，新的症状可能出现。体力活动者的症状似乎更常见。当患者再次使用同种他汀类药物时，SAMS 似乎常更早发生。

大部分SAMS 患者不伴有明显的CK 浓度升高。SAMS 伴有CK 浓度升高(10 ×ULN，通常称为肌病，标准剂量他汀类药物(如辛伐他汀40 mg/d)的肌病发生率约为每年1/10 000。但是，不同的他汀类药物风险不同，其风险不仅随着剂量增大而增加，而且随着导致他汀类药物血浓度升高因素的增多而增加(如遗传因素、种族、相互作用药物及患者特性等)(见表2)。横纹肌溶解综合征是一种严重的肌肉损伤，患者可出现非常高的CK 水平，合并肌红蛋白血症和(或)肌红蛋白尿，同时肾衰竭的风险随之增加。他汀类药物治疗相关横纹肌溶解综合征的发生率约为每年1/100 000。鉴于他汀类药物治疗期间CK 浓度升高罕见，故不推荐常规监查CK 浓度;既使检测到无症状的CK 浓度升高，其临床意义也不明确。

表1 EAS《共识》推荐他汀类药物相关肌肉症状的定义

表2 SAMS 的风险因素

当他汀类药物或有相互作用的药物停用后，患者升高的CK 降低，或当停用他汀类药物几周内患者症状明显消失和(或)药物重新使用的1 个月内症状再发，则SAMS 更可能是由他汀类药物引起。症状再次出现的时间也受到他汀类药物剂量和再次使用持续时间的影响。个体患者的药物-安慰剂对照临床试验是确诊SAMS 的一种方法，但在日常门诊不可行。

2 SAMS 的治疗

如果患者自诉有肌肉症状，临床医师需评价可诱发SAMS的风险因素，排除继发原因(尤其甲状腺功能减退症和其他常见的肌病如风湿性多发性肌痛，或体力活动增加)，以及审查使用他汀类药物的适应证。临床医师应牢记其他常用药物也可能导致肌肉相关不良反应，如抗炎药(糖皮质激素)、抗精神病药(利培酮、氟哌啶醇)、免疫抑制剂或抗病毒药(人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂)、其他调节血脂药(吉非罗齐)及物质滥用(滥用酒精、阿片类药物、可卡因等)。多种因素易发SAMS，包括女性、亚洲后裔、多系统疾病及低体质量(见表2)，以及随着各因素数量的增多而风险增高［14-15］。另外，药物之间药动学的相互作用，可增加他汀类药物暴露从而增加SAM的风险。影响他汀类药物药动学和SAMS 的风险因素包括:(1)既存的风险因素和伴发病:见表2;(2)大剂量他汀类药物治疗;(3)多重用药;(4)药物相互作用:联合使用某些药物包括吉非贝齐、大环内酯类抗菌药物、氮唑类抗真菌药、蛋白酶抑制剂及免疫抑制剂如环孢霉素、CYP 同工酶抑制剂、有机阴离子转运蛋白1B1(OATP1B1)或P-糖蛋白可能影响他汀类药物代谢，增加他汀类药物循环血浓度水平，从而增加SAMS 风险;(5)考虑可能与遗传药理学相关。与他汀类药物联合的治疗和药物如抑制肝药酶CYP 同工酶、OATP1B1、P-糖蛋白，则可导致新发肌痛和肌痛恶化的风险增加。多重用药可能导致与他汀类药物相互作用，包括处方药物和自用药物或非处方药物(如维生素、矿物质和草药)。另外，遗传药理学可能相关，可能影响他汀类药物血浆药物浓度并转而出现他汀类药物与其他药物的相互作用。一旦排除继发原因和诱发因素，《共识》建议应评估继续他汀类药物治疗的需要。SAMS 的管理包括:(1)确保有使用他汀类药物的适应证以及患者完全清楚该治疗预期受益可以降低心血管疾病风险;(2)确保无他汀类药物禁忌证;(3)告知患者有关不良反应的风险及这些不良反应大多能成功解决;(4)强调饮食和其他生活方式改变措施;(5)尽管出现SAMS，但仍优先使用他汀类药物为基础的治疗策略;(6)如果重新使用仍不能耐受，最好使用不同的他汀类药物，低剂量或间歇给药(强效或有效他汀类药物);(7)辅助使用非他汀类药物治疗并达到相应LDL-C 靶目标;(8)由于没有证据支持，不建议使用营养补品缓解肌肉症状。

2.1 患者出现肌肉症状以及血清CK ＜4 ×ULN

大部分自诉肌肉症状的患者，其CK 水平正常或轻/中度升高(＜4 ×ULN)［16］。对心血管病低风险的患者，应进行他汀类药物需求的再评价，以及治疗性生活方式改变(如戒烟、血压控制和地中海式饮食方式)的益处与持续他汀类药物治疗风险的权衡。反之，心血管病高危的患者，包括心血管病和糖尿病患者，需进行持续他汀类药物治疗益处与肌肉症状后果的权衡。一次或更多次他汀类药物的重复尝试使用后(洗脱后)的停药可能有助于确定因果关系;其他方法包括使用另一种他汀类药物、最低剂量的他汀类药物、高效他汀类药物的间断用药(如非每日)或使用其他调节血脂药(见后述)。

2.2 患者出现肌肉症状以及血清CK 水平升高(CK ＞4×ULN)

心血管病低风险患者出现肌肉症状同时合并CK ＞4 ×ULN，应停用他汀类药物及再评价他汀类药物的需求。如果认为他汀类药物治疗重要，应尝试使用较低剂量的另一种他汀类药物，并监测CK。心血管病高危患者出现肌肉症状同时合并CK ＞4 ×ULN(但CK ＜10 ×ULN)，可以持续他汀类药物治疗并同时监测CK;但如果CK ＞10 ×ULN，则应停用他汀类药物(至少临时停药)。这种情况下，特定的他汀类药物治疗方案不应再启动。如果他汀类药物停用后CK 水平降低，应尝试重新使用一种较低剂量他汀类药物并监测CK。但如果CK 持续升高，可能存在潜在的肌病(如甲状腺功能减退症或一种代谢性肌病)，并应考虑转诊至神经肌肉专科。

由于横纹肌溶解综合征的潜在风险，CK ＞10 ×ULN 以及无继发原因的患者应停用他汀类药物治疗。如果随后CK 水平转为正常，可重新使用低剂量的另外一种他汀类药物，可以考虑严密监查症状和CK 水平。如发生疑似横纹肌溶解综合征，则不应重新使用他汀类药物。如出现严重肌肉疼痛、全身无力及肌红蛋白血症或肌红蛋白尿的迹象，应考虑横纹肌溶解综合征。这些患者和CK 水平极高(如＞40 ×ULN)的患者应进行肾损害的评价(尿液分析、血清肌酐水平)，依据严重性和是否出现肾损害，推荐静脉水化和碱化尿液以治疗横纹肌溶解综合征。如果需要降脂治疗，应该使用降低LDL-C 的非他汀类药物。

3 SAMS 患者目前的降脂治疗

3.1 基于他汀类药物的治疗

如果停用他汀类药物后，患者症状/CK 异常恢复，应考虑使用低剂量同种他汀类药物治疗或换为另一种他汀类药物。如果患者耐受，可逐渐上调剂量以达到LDL-C 靶目标，或尽可能降低LDL-C 但肌肉症状最轻。如果这些治疗策略患者均不能耐受，可考虑隔日用药或1 周2 次用药，以达到LDL-C 靶目标。虽然某些研究受到方法学的限制(小规模、回顾性、开放或非随机设计)，但其结果显示，隔日用药或1 周2 次用药的策略可以使LDL-C 降低12% ～38%，而且重要的是约70%既往不能耐受的患者可耐受［17］。通常，较低剂量、高强度、半衰期长的他汀类药物(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)更合适。

3.2 基于非他汀类药物的降脂治疗

对于心血管疾病高危患者，既使使用最大耐受剂量的他汀类药物，其LDL-C 仍然高于靶目标，为进一步降低LDL-C 应考虑合用另一种降低LDL-C 的药物。依折麦布可使LDL-C 降低15% ～20%，服用方便、不良反应少，而且可减少心血管事件［18］。对于SAMS 患者，依折麦布和氟伐他汀钠缓释片联合应用可使LDL-C 降低46%，单纯使用依折麦布患者同样耐受良好。胆汁酸螯合剂可使LDL-C 降低15% ～25%，取决于药物类型和使用的剂量，还可改善糖尿病患者的血糖水平。目前，考来维仑较早期剂型更易服用，且具有更好的耐受性。胆汁酸螯合剂与依折麦布联合应用可使LDL-C 降低约30% ～35%。对于基线LDL-C 水平高但不合并高三酰甘油血症的患者，非诺贝特可使其LDL-C 降低15% ～20%。这种贝特类药物服用方便，在控制糖尿病心血管风险行动及糖尿病试验非诺贝特干预和降低事件中显示出了良好的安全性，尽管未显示出心血管疾病额外益处，以及治疗期间患者血清肌酐可逆性升高。与吉非罗齐不同，当非诺贝特联合他汀类药物治疗时，横纹肌溶解综合征风险不增加［19］。烟酸也可使LDL-C 降低15% ～20%，但最近大规模随机试验结果显示，当烟酸加入他汀类药物基础治疗后，可显著增加不良反应，但并无明显心血管疾病益处，因此，烟酸衍生物在欧洲为不可处方用药［20］。因此，医师和卫生保健专业人员应考虑首选依折麦布，然后可能选择胆汁酸螯合剂或贝特类药物联合依折麦布，以达到降低LDL-C 的目的。

3.3 保健食品和营养补品

除低饱和脂肪饮食及避免反式脂肪酸外，粘性纤维(主要是亚麻籽10 g/d)和添加植物甾醇或甾烷醇(2 g/d)的食物可分别降低LDL-C 7%和10%［21］。组合饮食，包括植物甾醇、大豆蛋白、粘性纤维和坚果等，可能降低LDL-C 20% ～25%。《共识》相信这些方案可单独或与他汀类药物或非他汀类药物联合用于SAMS 患者。一些补充治疗包括辅酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)和维生素D 补充剂，被建议用于改善他汀类药物的耐受性。然而一项双盲、随机对照试验和一项荟萃分析结果显示，即使高剂量CoQ10，也不能证实其可减轻SAMS 患者的症状［22］。尽管多数SAMS 患者被发现其血维生素D 浓度水平低，但补充维生素D 的有效性证据仍存在争议［23］。因此，《共识》不推荐CoQ10或维生素D 补充剂用于治疗或预防SAMS。红曲米(红曲霉菌)是一种发酵产品，短期随机对照试验结果显示，其可使LDL-C 降低20% ～30%［24］。该效果部分可能是由于与洛伐他汀相似的一种物质莫那可林K 抑制肝脏胆固醇的合成，以及植物甾醇降低胆固醇的吸收。虽然最近的资料提示，红曲米是一种有效、耐受良好的治疗方法，但仍有许多未解决的问题，包括缺乏强有力的证据显示红曲米长期有效和耐受性好，不同剂型药物生物利用度变异的标准化缺乏，以及由于污染物导致的毒性作用等。而且，由于含有他汀类似物，红曲米也可能导致SAMS。在红曲米被推荐用于心血管疾病风险增高的患者之前，需要设计长期、严谨的随机对照试验证实。

4 SAMS 患者降低LDL-C 治疗的展望

两类新型治疗方法——前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂和胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)抑制剂，可对持续SAMS 患者提供可能的治疗选择。

4.1 PSCK9 抑制剂

PCSK9 是一种流转循环蛋白，可结合LDL 受体并将其降解。2003 年，其被首次发现并显示与常染色体显性遗传性高胆固醇血症有关，PCSK9 成为人类有效降低LDL-C 的治疗靶点。随着对人类单克隆抗体的快速研发，现已开发出最先进的药 物 伏 洛 单 抗(evolocumab、AMG145 )、alirocumab 和bococizumab(RN316)。多项研究结果一致显示，PCSK9 抑制剂可在不同患者群大幅降低LDL-C 50% ～60%，包括他汀类药物不能耐受的患者，且肌肉症状发生率极低［25-26］。超过6 000 例患者的临床试验结果显示，治疗3 ～12 个月，这些皮下使用的药物耐受性非常好，注射部位很少发生反应，无明显的肝功能异常和CK 水平升高。4 项大规模的心血管疾病预后试验正在进行中，初步结果预期于2017 年发表。

4.2 CETP 抑制剂

CETP 介导脂蛋白之间三酰甘油和胆固醇酯的相互交换。CETP 抑制剂可明显升高高密度脂蛋白胆固醇，正在试验研制的2 个药物安塞曲匹和evacetrapib，可使LDL-C 降低25% ～40%［27］。CETP 抑制剂降低LDL-C 的机制包括增加血浆LDL载脂蛋白B 从血清的部分清除率。重要的是，CETP 抑制剂未发现肌肉骨骼系统相关的不良反应。2 项大规模确定安塞曲匹或evacetrapib 是否降低高危患者心血管疾病事件的临床试验正在进行中。

5 他汀类药物诱导肌病的病理生理学概述

目前，尽管提出了几种机制，但对SAMS 和他汀类药物诱导肌肉疾病的病理生理学认识仍不完全清楚［28］。关注主要集中于细胞能量利用的改变和线粒体功能。线粒体功能异常介导的SAM 的已有证据包括:(1)组织化学发现:在4 例SAM 和CK 正常患者的肌肉活检中，一致发现线粒体功能异常，包括肌内脂肪含量增加、细胞色素氧化酶染色减低及破损的红纤维。一项研究结果显示，44 例服用他汀类药物发生肌病的患者中，25 例患者和服用他汀类药物但无肌病的1 例患者出现肌肉损害。但另一项研究报道，18 例他汀类药物诱导CK 增高的患者中，14 例显示肌肉结构无变化。(2)线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)降低:使用辛伐他汀80 mg/d、治疗8 周患者的骨骼肌活检发现mtDNA 降低，但使用阿托伐他汀40 mg/d 治疗者未发现mtDNA 降低。肌肉辅酶Q 变化和mtDNA/核DNA 比例变化之间，总体呈现正相关(R=0.63，P＜0.01)，该相关性在辛伐他汀组最强(R=0.76，P＜0.002)。23 例辛伐他汀或阿托伐他汀诱导肌病患者的一项横断面研究结果也显示，mtDNA/核DNA 比例低。(3)线粒体呼吸链复合物Ⅲ的活性:使用他汀类药物治疗的患者，线粒体呼吸链复合物Ⅲ的活性和高能磷酸盐浓度未出现变化，提示线粒体功能未受损害。另一项研究报道，辛伐他汀治疗8 周后，线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ低表达;而阿托伐他汀治疗后，尽管辅酶Q10降低，但无线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ低表达。显然这些研究是静息进行的检查，可能不代表活动时的线粒体功能。(4)线粒体氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)降低:与未治疗者相比，在长期使用辛伐他汀患者中可观察到OXPHOS 降低，虽然通过柠檬酸合酶活性评价线粒体密度，未发现2 组间的差异，但是线粒体电压依赖性阴离子通道与柠檬酸合酶活性比率增加，提示每个线粒体有更多的离子通道。电压依赖性阴离子通道有助于调节线粒体钙含量，线粒体钙含量增加可促进细胞凋亡。使用31-磷磁共振波谱进行在体运动后磷酸肌酸的恢复，也可评价线粒体OXPHOS，这些检查显示，既使无任何症状或明显的CK 变化，他汀类药物治疗期间磷酸肌酸半量恢复期也会延长。(5)运动的影响:使用运动时呼吸交换率为线粒体功能的间接指标，多数小规模研究提示，运动过程中他汀类药物可能诱导线粒体功能异常。

有报道，他汀类药物治疗期间会发生线粒体功能异常以及CoQ10耗尽。有些学者提出，其可能是先前未确诊的线粒体疾病显露。值得注意的是，胰岛素抵抗的肥胖个体或有2 型糖尿病家族史个体或2 型糖尿病患者，常出现肌肉三磷酸腺苷产生和氧化能力降低［29］。他汀类药物对肌肉线粒体的作用可通过多种方法被检测到，从形态定量学到在体磁响应光谱，这些检查可检验线粒体功能的不同特点。

基于这些观察，他汀类药物可能降低线粒体功能、减低能量产出及改变肌肉蛋白的降解，可能均有助于肌肉症状的发生［30］。但是，由于肌病在临床前模型一直难以通过他汀类药物诱导，这方面的研究进展受到阻碍［31］。仅仅在最近，基因诱导脂类-1(一种磷脂酸磷酸酯酶)缺陷的小鼠，显示进展为肌病或肌炎，与自体吞噬障碍和异常线粒体出现有关［32］。这种模型中，肌病或肌炎可能由于共用他汀类药物而加重，但是脂类-1 缺陷和他汀类药物均发现可抑制自噬性溶酶体成熟。

持续肌病被认为是肌肉结构损伤的反应。一定数量的SAMS 但CK 水平正常患者的肌肉活检研究结果提示，线粒体功能异常起到一定作用。相反，SAMS 合并CK 升高患者的其他研究不能证实肌肉细胞结构异常。尽管极罕见，也有人提出他汀类药物可能触发特发性炎性肌病或免疫介导的坏死性肌病。因此，他汀类药物增加抗羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抗体产生的风险，取决于他汀类药物体内的暴露、男性、糖尿病及遗传背景。总体而言，尽管临床前资料前景良好，但SAMS 患者内在的病理生理机制仍不清楚。

6 SAMS 的遗传易感性

虽然SAM 患者的基因检查还未普遍，但有某些明确的遗传信号，肝脏和骨骼肌编码药物转运蛋白基因的变异，导致有肌肉不良反应相关的他汀类药物的血清浓度升高［33］。最显著的关联是SLCO1B1 基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，编码OATP1B1［34］。搜索SLCO1B1 变异全基因组关联研究，在c.521T_C SNP 强连锁不平衡中识别出缺陷性rs4149056 SNP;与杂合子(3%)相比，纯合子导致18%的高剂量辛伐他汀肌肉症状风险;无风险等位基因者，肌肉症状的风险为0.6%。曾有报道，肌肉疾病相关基因致病性变异率增加，与普通人群相比，严重肌病患者出现13 ～20 倍或更高的变异发生率［35］。一项研究结果显示，12 个肌病基因中，17.1%严重SAM 患者以及16.1%非他汀类药物诱导横纹肌溶解综合征患者发生致病性变异，而他汀类药物耐受对照者的变异发生率为4.5%。已发现他汀类药物诱导肌病的其他候选基因，每一基因似乎与肌肉代谢存在病理生理学关联性，但没有充分的证据支持其具有临床意义［36］。甘氨酸转脒基转移酶(glycine amidinotransferase，GATM)是催化肝脏和肾脏肌酸合成的关键一步，用于肌肉合成肌酸磷酸，为肌肉能量存储的一种主要来源。2 项独立的研究结果显示，他汀类药物诱导GATM 基因表达下调相关基因型，与他汀类药物诱导肌病保护有关［37］。但其他研究者不能复制出rs9806699GATM SNP 和SAM 的相关性［38］。显然需要进一步研究，以确定GATM 基因变异对SAMS 风险影响的机制基础。有可能非疾病候选基因，其表达蛋白可能为SAMS 的决定因素，包括参与药物代谢分布、线粒体功能或泛素化的酶类基因。检查具有SAMS 个人史和家族史患者的基因分型，建议为诊断潜在肌病的一种方法。基因检查候选者，可能也包括治疗后明确SAMS 延长＞6 个月及有症状合并血浆CK ＞4 ×ULN 的患者。对这些高危患者肌病基因有针对性的新一代测序技术，将成为确定处于危险状态患者的主流手段。确定内在基因风险因素后，可能通过详尽的监查有助于改善治疗依从性，但目前无充足的证据，推荐基因检查为SAMS 患者诊断工作的一部分。

7 结论

对大多数患者，他汀类药物降低LDL-C 可使脑血管疾病风险下降达40%。鉴于他汀类药物非依从或停药的主要原因与他汀类药物的不良反应相关，由此推断，观察性研究报道的SAMS 高发生率可能对他汀类药物的心血管益处产生不利影响［39］。目前，仍然缺乏预防SAMS 导致他汀类药物益处损失的策略。由于无“金标准”，故《共识》建议，判断他汀类药物导致SAMS 可能性，应依据他汀类药物启动、停药和重复使用与症状性质和时间的关联性。优化的治疗应是他汀类药物最大耐受量或非每日给药联合非他汀类药物降脂治疗，以便达到LDL-C 靶目标。

《共识》也强调，需进一步研究SAMS 的病理生理学机制。累积的临床前资料显示，他汀类药物可降低线粒体功能及改变肌肉蛋白的降解，可能提供他汀类药物和肌肉症状的一种病理生理学联系。临床方面的研究首要是对这些机制的进一步理解，可能对治疗前景有很大帮助。目前缺乏预防这些症状的治疗方法，《共识》建议，对使用3 种或以上他汀类药物出现SAMS的患者，应该考虑转诊于专业中心，进一步确诊SAMS 并遵循固定规范的模式，期待临床相关的SAMS 患者将有其他替代和(或)新的治疗方案，以便良好地控制这些患者的脑血管疾病风险。

中国人对他汀类药物的耐受性差，更易出现转氨酶和肌酶升高，尤其剂量大和合用其他调节血脂药时，中国患者他汀类药物严重不良反应发生率为欧洲患者的10 倍;推荐使用不经肝药酶CYP 代谢的他汀类药物，可更好避免药物相互作用，有益于他汀类药物的安全性，尤其是对老年人;中国人对他汀类药物治疗敏感，常规剂量的他汀类药物就能使LDL-C 下降接近50%;另外，流行病学调查发现，80%中国人的LDL-C 水平在130 mg/dl 以下，并非每位患者都需要高强度他汀类药物治疗，中等剂量他汀类药物必要时联合依折麦布是中国患者最优化、安全、有效的方案。

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