戈舍瑞林对卵巢恶性肿瘤化疗后卵巢功能的保护

吴夏筠 黄宏伟 董小萍 宋 婵

对于年轻的卵巢恶性肿瘤患者，经保留生育功能手术后行辅助化疗，常可获得较满意的临床结局，但化疗药物对女性卵巢功能破坏后常导致卵巢早衰，表现为卵泡发育及排卵功能不可逆性的丧失，从而出现一系列躯体及精神心理症状，如月经失调、绝经、不孕等。本研究通过对保留生育功能的卵巢恶性肿瘤患者在常规化疗的同时给予戈舍瑞林治疗，以评估戈舍瑞林对卵巢功能的保护作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析本院2010 年7 月～2014 年11月26 例接受了保留生育功能手术并在术后接受化疗的卵巢恶性肿瘤患者的临床资料，将26 例平均分为两组，即研究组和对照组。研究组13 例，年龄在14 ～34 岁，平均年龄(23.43 ±3.83)岁;对照组13 例，年龄在17 ～36 岁，平均年龄(24.13 ±2.96)岁;患病前均月经规律，月经周期为28 ～35天。26 例患者均手术保留一侧附件及子宫，术后病理证实研究组4 例为颗粒细胞瘤，4 例为上皮性卵巢癌，5 例为恶性生殖细胞肿瘤;对照组3 例为颗粒细胞瘤，3 例为上皮性卵巢癌，7 例为恶性生殖细胞肿瘤。

1.2 化疗方案 两组均接受术后辅助化疗，疗程3 ～6 个，均采用腹腔化疗加静脉联合化疗。化疗方案为博莱霉素+依托泊苷+顺铂方案(BEP)12 例，紫杉醇+顺铂方案(PT)11 例，环磷酰胺+顺铂方案(PC)3 例。研究组化疗期间加用的促黄体激素释放激素(LHRH)类似物戈舍瑞林(商品名诺雷德，zoladex;阿斯利康制药有限公司生产，为缓释植人剂)。戈舍瑞林3.6 mg 腹部皮下注射，每周期注射1 次，每28 天为1 个周期。首次注射在化疗前7 ～10 天，末次注射在化疗结束前进行。

1.3 术后随访 随访观察化疗结束3 个月、6 个月及1 年内两组患者月经恢复例数的比率，两组患者均在化疗前1 天、治疗过程中及化疗结束后1 年内每间隔3 个月分别抽血测定血清雌激素(E2)、促卵泡生成素(FSH)和促黄体生成素(LH)的水平，比较两组激素水平的变化。

1.4 统计方法 采用SPSS 17.0 软件进行统计分析，计数资料的组间比较采用χ2检验，以p ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗后月经恢复情况 26 例患者均完成治疗。两组化疗前月经周期均正常，化疗后均出现月经周期紊乱，并均在6个月内恢复正常月经。研究组11 例患者在治疗结束后3 个月内恢复正常月经，3 ～6 个月恢复正常月经者2 例，平均月经恢复时间为(2.31 ±2.03)个月;对照组单纯化疗后3 个月内恢复正常月经者6 例，3 ～6 个月恢复正常月经者7 例，平均月经恢复时间为(3.91 ±2.10)个月，两组比较，p ＜0.05。

2.2 化疗后血清性激素水平 研究组E2 在戈舍瑞林治疗后维持在绝经后水平，LH、FSH 也明显降低，与治疗前相比差异明显;治疗结束后2 个月，各项激素水平又恢复至治疗前水平。对照组在化疗期间E2 水平逐渐降低，FSH 和LH 则明显增加;化疗结束后，E2 水平逐渐升高，FSH 和LH 则开始逐渐下降到绝经前水平(图1 ～图3)。

图1 两组E2 对比

图2 两组LH 对比

图3 两组FSH 对比

3 讨论

对于年轻的卵巢恶性肿瘤患者，经保留生育功能手术后行辅助化疗，常可获得较满意的临床结局，而这些患者将面临的是由于卵巢功能衰竭而带来的负面影响。化疗药物对性腺损伤的病理学机制尚未完全被阐明。目前所知化疗药物可以直接损伤卵母细胞使卵泡闭锁、凋亡，并破坏卵巢内部微血管网，使卵巢组织出现纤维化，最终导致卵巢内存留的卵泡数量明显减少甚至耗竭［1-2］。有研究［3］显示，年轻妇女卵巢恶性肿瘤，行保留生育功能的手术后化疗，可发生卵巢功能损害，发生率超过80%;卵巢功能损害表现为血清促性腺激素浓度升高，雌激素浓度降低，停经或月经异常，化疗导致的停经是可逆的。

有学者观察发现初潮前女性化疗前卵巢功能的受损较轻，猜测用药物模拟初潮前内分泌状态可能会达到保护卵巢功能的目的。早在1985 年，Ataya 等开始在动物模型中观察到长效GnRH 激动剂可以保护环磷酰胺导致的卵巢衰竭，随后多个动物实验证明GnRH 激动剂在动物体内的卵巢功能保护作用。有研究［4-5］显示，化疗期间应用戈舍瑞林可以逆转细胞毒性药物诱导的卵巢功能衰竭。GnRH 类似物能抑制卵巢癌裸鼠皮下移植瘤的生长，同时上调AMH 分泌、减少动情次数、延长动情周期时间、增加原始卵泡+窦前卵泡率，从而保护卵巢功能［6-7］。临床研究［8］表明，戈舍瑞林作用于人体是安全、有效的，其主要作用是降低雌激素水平而起到内分泌治疗的作用。本文主要研究化疗期间应用戈舍瑞林，使卵巢处于抑制状态，从而使原始卵泡处于相对静止状态，避免化疗药物对卵巢功能的损害，最终达到保护卵巢功能的目的。

本研究结果显示，对照组单纯化疗后3 个月内恢复正常月经者6 例，3 ～6 个月恢复正常月经者7 例，平均月经恢复时间为(3.91 ±2.10)个月。与国内外研究结果相似。而研究组11 例患者在治疗结束后3 个月内恢复正常月经，3 ～6 个月恢复正常月经者2 例，平均月经恢复时间为(2.31 ±2.03)个月。研究组月经恢复率明显高于对照组，月经恢复时间也明显缩短。

血清性激素检查的结果显示，对照组在化疗期间E2 水平逐渐降低，FSH 和LH 则明显增加;化疗结束后，E2 水平逐渐升高，FSH 和LH 则开始逐渐下降到绝经前水平。该结果可说明化疗对卵巢功能的损害作用。研究组E2 在戈舍瑞林治疗后维持在绝经后水平，LH，FSH 也明显降低，与治疗前相比差异明显;治疗结束后2 个月，各项激素水平又恢复至治疗前水平。有研究［9-10］表明应用戈舍瑞林治疗后第4、12、20周血清E2、FSH、LH 水平均比用药前显著降低，用药后4 周E2 降至近绝经水平，FSH、LH 亦处于较低水平。说明戈舍瑞林通过抑制垂体LH 及FSH 的分泌抑制卵巢E2 的生成，在化疗期间抑制卵巢功能，从而减轻化疗药物对卵巢的损伤，达到保护卵巢功能的目的，并且这种作用是可逆的［11］。有资料［12］表明，戈舍瑞林作为一种可逆的卵巢功能抑制药物，停止用药1 年后，90%的患者月经复潮。

综上所述，保留生育功能的卵巢恶性肿瘤患者化疗期间应用戈舍瑞林，能有效地防止化疗引起的卵巢功能损伤，使大多数中青年患者维持正常月经及生育能力。因此，对于其他保留生育功能的恶性肿瘤女性患者，戈舍瑞林也提供了一种新的选择及研究方向。

［1］ 艾 浩，牛建昭，薛晓鸥. 化疗损伤性卵巢功能早衰小鼠动物模型的研究［J］.中国实验动物学报，2007，15(1):35 -38.

［2］ 王 飞，高利霞，钟彩玲，等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病对女性患者卵巢功能的影响［J］. 现代医院，2012，12(10):10 -11.

［3］ 孙正怡，沈 铿，郎景和，等.卵巢恶性肿瘤保留生育功能手术后化疗对卵巢功能的影响［J］.中国医学科学院学报，2003，25(4):431 -433.

［4］ PEREYRA PACHECO B，MENDEZ RIBAS JM，MILONE G，et al.Use of GnRH analogs for functional protection of the ovary and preservation of fertility during cancer treatment in adolescents:a preliminary report［J］.Gynecol Oncol，2001，81(3):391 -397.

［5］ RECCHIA F，SAGGIO G，AMICONI G，et al. Gonadotropin - releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young womem with ealy breast carcinoma［J］.Cancer，2006，106(3):514 -523.

［6］ 张 英，陆芝英，严晓慧，等.促性腺激素释放激素类似物抑制裸鼠卵巢癌移植瘤生长同时保护化疗后卵巢功能的研究［J］.中华妇产科杂志，2011，46(12):892 -897.

［7］ 陈 红，巫巧雄，陈文萍. 促性腺激素释放激素对人卵巢癌细胞系OVCAR3 体外生长调控作用的研究［J］.现代医院，2010，10(11):30 -31.

［8］ BAUM M，HACKSHAW A，HOUGHTON J，et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer:Resultsfrom the ZIPP study［J］. Eur J Cancer，2006，42(7):895 -904.

［9］ 张志强，江泽飞，宋三泰，等.诺雷得联合瑞宁治疗绝经前复发转移性乳腺癌的临床研究［J］. 癌症进展，2004，2(2):127 -130.

［10］ 赵淑珍，吴素慧.促性激素释放激素类似物治疗子宫内膜异位症副作用的临床观察［J］. 山西医科大学学报，2012，43(4):302 -305.

［11］ 贾国丛，赵晓燕，任胜楠. 戈舍瑞林对绝经前乳腺癌患者化疗期间卵巢功能的保护［J］.中国普通外科杂志，2011，20(11):1188 -1191.

［12］ URRUTICOECHEA A，ARNEDOS M，WALSH G，et al. Ovarian protection with goserelin during adjuvant chemotherapy for premenopausal women with early breast cancer (EBC)［J］. Breast Cancer Res Treat，2008，110(3):411 -461.