儿童恶性血液病合并侵袭性真菌病的诊断和治疗进展

邱坤银 周敦华

述评

儿童恶性血液病合并侵袭性真菌病的诊断和治疗进展

邱坤银 周敦华

近年来由于强烈有效的化学治疗和造血干细胞移植，恶性血液病患儿的长期存活率已明显提高。化学治疗容易合并侵袭性真菌病（IFD），但目前IFD的诊断和治疗均存在局限性，因此恶性血液病合并IFD的发病率和病死率呈显著增加的趋势，其诊治问题已成为临床医师面临的重大挑战之一。该文就儿童恶性血液病合并IFD的诊断和治疗作一介绍，IFD的诊断方面主要介绍了病原菌的形态学检查、血清学检测、分子生物学检测、病理活组织检查及相关的影像学检查；IFD的治疗方面主要介绍了预防性治疗、经验性治疗、诊断驱动治疗和目标治疗，而对于难治或高危患儿，目前常采用免疫治疗。

儿童；恶性血液病；侵袭性真菌病；诊断；治疗

由于强烈有效的化学治疗，目前恶性血液病（白血病、淋巴瘤等）患儿的长期生存率已明显提高。但化学治疗后患儿免疫力低下，故容易合并侵袭性真菌病（IFD）。有学者报道，恶性血液病患儿化学治疗后IFD的发病率为7.2%，其中假丝酵母和曲霉菌感染的病死率分别为20% 和21.7%［1］。可见，IFD仍然是导致恶性血液病患儿死亡的重要原因之一。因此，如何有效防治恶性血液病患儿的IFD对提高其生存率尤为重要。本文就儿童恶性血液病合并IFD的诊断和治疗进展作一介绍，包括IFD诊断方面的病原菌的形态学检查、血清学检测、分子生物学检测、病理活组织检查（活检）及相关的影像学检查，以及IFD治疗方面的预防性治疗、经验性治疗、诊断驱动治疗和目标治疗。

一、IFD概况

2008年欧美的学者将侵袭性真菌感染（IFI）重新命名为IFD，2013年我国血液病学会用IFD代替以往的IFI。IFD是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，导致炎症反应及组织损伤的疾病。IFI强调病原菌与宿主达到一种共存状态，而IFD则更强调病原菌在体内侵袭、繁殖导致器官组织损伤，更突出“疾病”状态。

假丝酵母和曲霉菌是白血病患儿中常见的真菌感染病原体，约占真菌感染群体的80%。在中性粒细胞减少的患者中，氟康唑在预防和消除白假丝酵母侵袭方面发挥了重要的作用，但这间接导致了如热带假丝酵母、克柔假丝酵母、光滑假丝酵母、近平滑假丝酵母等侵袭率的增高。伏立康唑的应用使得接合菌感染有增加趋势。

二、IFD诊断学进展

对于白血病患儿来说，以病原学阳性为标准作出IFD诊断非常困难。尸解发现多数因真菌感染死亡的患儿生前并未确诊。一般来说，假丝酵母感染可以通过血培养或真菌抗原检测来诊断，但曲霉菌、接合菌和暗色丝孢菌的感染主要发生于组织，较难通过血培养作出诊断。目前学者们认为皮肤、肺和肝脏等感染组织的病理活检对霉菌感染的确诊非常重要。由于确诊困难，目前临床上采用以下分层诊断体系：确诊、临床诊断、拟诊、未确定。目前采用的诊断手段如下。

1.病原菌的形态学检查

临床常用的方法有：①检查痰、支气管肺泡灌洗液及脑脊液的菌丝、采用墨汁负染法观察隐球菌，采用过碘酸雪夫染色和银染色等特殊染色法显示真菌细胞等；②分离培养病原菌，若非污染体液或组织中病原学检查阳性即可确诊［2］。

2.血清学检测

2.1.半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）

半乳甘露聚糖（GM）作为曲霉菌细胞壁的主要构成成分，在曲霉菌菌丝生长时，可被释放进入血液中。GM试验检测的是GM，主要适用于IFD的早期诊断。第四届欧洲白血病感染会议（ECIL-4）发表的指南指出，在恶性血液病患儿中，GM试验检测敏感度达76%，特异度也达86%，因此建议对具有IFD高危因素的患儿进行2次／周的GM试验，以便及早发现侵袭性曲霉病（IA），并推荐儿童血清GM试验阳性结果的阈值为≥0.5［3］。

Acosta等［4］比较了肺泡灌洗液GM试验和血清GM试验对重症患者肺部IA的诊断效度，该研究纳入了51例患者，9例IA（4例确诊、5例临床诊断），3例卡氏肺囊虫肺炎（PCP），1例混合IA和PCP。该研究结论示，肺泡灌洗液的GM试验以1.0为阳性阈值时，可提高危重患者IA的诊断效度。目前，肺泡灌洗液GM试验是诊断肺部IA的重要方法，比血清GM试验具有更高的敏感性，但其阳性阈值尚未确立，大部分学者认为肺泡灌洗液GM试验界值应高于血清。2012年，国际《儿童癌症和／或接受造血干细胞移植的发热和中性粒细胞减少指南》也指出，肺泡灌洗液GM试验阳性有助于辅助诊断儿童肺部IA，并认为无论是儿童或成人，脑脊液GM阳性均可有力支持中枢神经系统IA的诊断［5］。

GM在血清中存在时间较短，释放量与菌量成正比，可以反映感染程度，也可作为疗效的评价指标，并能用来监测IA的预后。Chai等［6］进行了一项包含202例IA患者的多中心研究，结果表明IA患者抗真菌治疗后2周内的GM值变化可直接反映疗效；基础GM阳性的IA患者，治疗1周后GM下降超过35%的患者提示抗真菌治疗效果较好；基础GM阴性的IA患者，治疗2周内出现GM阳性，则提示疗效和预后差。同年Bergeron等［7］的前瞻性研究结果也显示GM指数高者预后不良，而GM指数持续阴性的患者预后良好。

2.2.（1，3）-β-D-葡聚糖检测（G试验）

（1，3）-β-D葡聚糖是真菌细胞壁的重要组成成分之一，广泛存在于除接合菌、隐球菌以外的真菌细胞壁中，发生IFD时，（1，3）-β-D葡聚糖可从胞壁进入血液和其他体液，使其含量增高而被检测出，因此G试验可用于区分真菌和细菌感染。目前G试验主要用于检测侵袭性假丝酵母和曲霉菌感染，但不用于检测接合菌和隐球菌，这可能与接合菌属孢壁中不含（1，3）-β-D葡聚糖，而隐球菌具有厚壁荚膜，不利于吞噬细胞和释放（1，3）-β-D葡聚糖有关。

欧洲癌症研究和治疗组织／侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（EORTC／MSG）将G试验列为诊断成人IFD的微生物学标准，但国外关于儿童行G试验的报道并不多见，且儿童的阳性阈值尚无统一标准，免疫健全、无感染儿童的平均（1，3）-β-D葡聚糖水平高于成人，因此有国外指南认为G试验并不适用于诊断儿童IFD［5］。而近年来国内有大量文献报道，G试验能早期辅助诊断儿童IFD。张晓艳等［8］分析了行G试验的525例患儿的临床资料，结果表明，G试验诊断IFD的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为72.1%、86.4%、39.2%和96.2%，故其认为G试验对儿童IFD具有中等诊断价值，适当提高诊断界值或进行连续监测可很大程度消除假阳性。

GM试验和G试验有着敏感度和特异度高的优点。有研究表明对于IA的早期诊断，GM试验特异度高于G试验（97%vs.82%，P＝0.0001），而G试验敏感度却高于GM试验（81%vs.49%，P＜0.0001）［9］。因此，临床医师对具有IFD高危因素且出现感染症状的恶性血液病患儿，常联合进行G试验与GM试验，这既能减少假阳性和假阴性，又扩大了真菌的检测范围。

3.分子生物学检测

实时PCR检测是一种实用、快速、非侵入性的排除儿童白血病IFD的诊断手段。Mandhaniya等［10］进行了相关的前瞻性研究，其将100例诱导化学治疗期的急性白血病患儿随机分为伏立康唑组和两性霉素B组，在化学治疗开始即进行预防性抗真菌治疗，并进行外周血PCR的动态检测。结果显示，69例成功地完成了预防性抗真菌治疗。31例预防性治疗失败，其中2例因药物中毒而撤药；其余29例中（确诊IFD 1例，临床诊断IFD 4例，拟诊IFD 24例），18例实时PCR检测阳性（62%），仅1例确诊IFD的患儿实时PCR检测阴性，临床诊断IFD的4例患儿中2例实时PCR检测阳性，而拟诊IFD的24例患儿中16例（66.6%）实时PCR检测阳性，其余8例（33.3%）阴性。该研究结果表明，对于实时PCR检测阴性的患儿可不必接受经验性抗真菌治疗，这可以有效避免因使用抗真菌药物而出现的毒性反应，且可减少费用和住院治疗时间。

PCR检测技术是诊断IFD的主要方法，但有关其如何继续发展的问题，目前学者们持2种观点：第一种观点为，已经开发了通过PCR诊断真菌感染所需的大部分专有技术，现在是进行大规模临床检测验证时期；第二种观点则为，尚需要进行更多的研究，应对临床样本进行优化选择、进一步改善样本的搜集和处理以及DNA提取方法、加强PCR检测技术的质量控制等，以最大限度地提升其诊断效能［11］。

4.病理活检

对肺或其他组织标本进行病理活检，如能发现真菌感染的病理改变及菌丝或孢子等真菌成分即可确诊［2］。

5.影像学检查

高分辨率CT具有良好的空间分辨率及密度分辨率，能较好地反映真菌在肺部感染的基本病理变化，并有助于全面了解肺部病变的范围及病变特征。早期肺部真菌感染的CT特征为结节“晕”征和楔形实变影。肺隐球菌病以单纯性病变多见，单发或多发结节为其最主要的CT征象，其中聚集型分布、支气管充气征为区别于其他侵袭性肺部真菌感染（IPFI）结节的主要特点；侵袭性肺曲霉病（IPA）及肺假丝酵母病则以混合性病变多见，并以多发结节合并实变为主要征象，多发结节常散在分布于多个肺叶中，空气半月征是IPA与肺假丝酵母病的鉴别要点［12］。而国际《儿童癌症和／或接受造血干细胞移植的发热和中性粒细胞减少指南》指出，确诊为肺部IFD伴有发热和中性粒细胞减少的恶性血液病患儿，其影像学表现往往呈非特异性，且多数5岁以下患儿不具有肺部IFD的典型CT表现（如“晕”征、空气半月征等）［5］。据此，对于临床上具有IFD高危因素的血液病患儿，除了行肺部高分辨率CT扫描外，还必须同时进行真菌抗原的动态监测及真菌培养，一旦发现阳性结果，即应开始抗真菌治疗。

三、IFD治疗进展

因IFD无特异性症状、体征，且其血培养阳性率低，病理活检为有创性，故临床医师一般采用预防性治疗、经验性治疗、诊断驱动治疗和目标治疗等以降低真菌感染相关的病死率，但该类治疗不一定与IFD的诊断级别相对应，且随着治疗过程中诊断证据的变化，最终诊断也会出现相应变化。

1.预防性治疗

预防性治疗又分为初级预防和再次预防。初级预防是指在具有发生IFD高危因素的患者中，在出现感染症状前预先使用抗真菌药物。初级预防的主要对象为：异基因造血干细胞移植者、急性白血病初次诱导或挽救化学治疗者、预计中性粒细胞减少持续大于1周者、严重的中性粒细胞减少接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗或行造血干细胞移植者。再次预防是指既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在真菌感染达到完全缓解或部分缓解后再接受造血干细胞移植或化学治疗，并出现长期中性粒细胞减少或重度免疫抑制时，给予其更为广谱的抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。再次预防的疗程应涵盖患儿中性粒细胞缺乏期，移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂［13］。

初级预防推荐的抗真菌药物：①化学治疗中粒细胞缺乏者，氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑；②异基因造血干细胞移植者，伊曲康唑、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑、氟康唑。再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效的药物，包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B及其脂质体［13］。

目前，国外关于恶性血液病患儿预防性使用抗真菌药物的前瞻性随机对照临床研究较少，因此，针对儿科肿瘤患儿的预防性治疗药物推荐量主要是基于成人预防性抗真菌治疗的研究。

氟康唑因其疗效肯定、不良反应小而被用于预防高危IFD患儿的真菌感染。对使用氟康唑预防性治疗的造血干细胞移植者的长期随访结果显示其具有更高的生存率（病死率：氟康唑组20%vs.安慰剂组35%，P＝0.004），这可能与氟康唑减少了假丝酵母对肠道抗原的刺激，降低了骨髓移植者发生肠道移植物抗宿主病的发病率，提高了骨髓移植受体的总体生存率有关［14］。另有Meta分析结果表明，伊曲康唑比氟康唑更能有效降低IFD的发病率（氟康唑相对伊曲康唑的RR＝1.33，95%CI为1.02～1.73，P＝0.03）［15］。有学者认为最具成本效益的预防性抗真菌治疗的药物为口服伊曲康唑［16］。Molina［17］的前瞻性研究结果表明伏立康唑可安全应用于接受同种异体造血干细胞移植患儿的预防性抗真菌治疗。

泊沙康唑在2008年美国感染性疾病学会（IDSA）指南里被推荐用于中性粒细胞减少患者IFD的预防性治疗。Pechlivanoglou等［18］有关恶性血液病伴严重中性粒细胞减少（包括异基因干细胞移植受体）的系统评价结果显示，相对于安慰剂组，预防性抗真菌治疗组IFD的发病率明显下降，而且，伏立康唑组和泊沙康唑组发生IFD的风险较氟康唑组和伊曲康唑组低，泊沙康唑组比安慰剂组更能有效地降低全因病死率（RR＝0.56，95%CI为0.30～0.98），因此对中性粒细胞减少的患者，泊沙康唑可能是最有效的预防性治疗药物。国内多项研究提示，采用伊曲康唑或伏立康唑再次预防，可以有效降低化学治疗或造血干细胞移植后真菌感染的复发率（累积复发率为19.2%～24.5%）［13］。

2.经验性治疗

经验性治疗是指具有IFD危险因素的患者接受广泛抗生素治疗4～7 d无效且出现持续不明原因的发热及中性粒细胞减少，或起初接受抗细菌治疗有效但3～7 d后再次出现发热时给予其抗真菌治疗。经验性治疗以发热为唯一依据，不需要具备任何微生物学或影像学证据，其目的在于早期应用抗真菌药物以降低IFD的相关病死率，经验性治疗已成为临床上的标准治疗方案。但在进行经验性治疗的同时要积极寻找感染病灶和微生物学证据，以利于确诊IFD及调整治疗方案。由于氟康唑被广泛应用于预防性治疗，且曲霉菌和非白假丝酵母在血液病患者中的感染比例已超过半数，故氟康唑已不推荐应用于经验性治疗。伊曲康唑、卡泊芬净、脂质体两性霉素B、两性霉素B、伏立康唑和米卡芬净均可用于经验性治疗［13］。

由于两性霉素B具有广谱抗真菌的特性，故其是经验性治疗的首选。Jørgensen等［19］的研究结果显示，相对于伏立康唑而言，两性霉素B脂质体对于持续发热的中性粒细胞减少患者的经验性治疗疗效更好。近年来有学者对经验性治疗的新的抗真菌药物进行了评估，2010年1项随机、双盲、多中心临床对照试验结果显示，将82例持续发热的中性粒细胞减少患儿分为卡泊芬净治疗组（56例）和两性霉素B治疗组（26例），卡泊芬净组和两性霉素B组不良反应发生率相似，但卡泊芬净组治疗成功率为46.4%，两性霉素B组为32.0%，提示对于持续发热的中性粒细胞减少患儿的经验性治疗，卡泊芬净和两性霉素B一样安全有效［20］。

3.诊断驱动治疗

与经验性治疗不同，诊断驱动治疗开始于有IFD迹象时，即指当患儿出现广谱抗生素治疗无效的持续发热伴中性粒细胞减少，同时合并IFD微生物学检测阳性（如GM／G实验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学征象时，采用诊断驱动治疗。目前诊断驱动治疗的用药种类和用药原则与经验性治疗相同［13］。

Pagano等［21］对有持续发热伴中性粒细胞减少的恶性血液病190例（47.9%）患者行经验性治疗，而对有IFD迹象的207例（52.1%）患者行诊断驱动治疗，结果显示，IFD更容易发生于诊断驱动治疗组，诊断驱动治疗组发生IFD 49例（23.7%），经验性治疗组发生IFD 14例（7.4%）（P＜0.001），更重要的是，与诊断驱动治疗组相比，经验性治疗组IFD归因死亡率更低，诊断驱动治疗组死亡11例（22.5%），经验性治疗组死亡1例（7.1%）（P＝0.002）。

尽管经验性治疗存在抗真菌治疗过度的风险，但对于IFD高风险的恶性血液病患者（如持续发热伴中性粒细胞减少），接受经验性治疗的预后更好。而诊断驱动治疗既能使患者早期接受抗真菌治疗，又能避免过度进行抗真菌治疗，与经验性治疗相比，其更适合用于IFD低风险的患者。

4.目标治疗

目标治疗是指临床诊断或确诊IFD后进行的抗真菌治疗，由于病原菌明确，可根据真菌种类、药敏、药物的性价比等来选择治疗方案。

4.1.假丝酵母感染

恶性血液病合并假丝酵母感染患儿首选棘白菌素类或两性霉素B脂质体治疗，次选氟康唑或伏立康唑。口咽部假丝酵母感染首选氟康唑或棘白菌素类，或两性霉素B去氧胆酸盐，可选伊曲康唑口服液、泊沙康唑、伏立康唑［2］。《欧洲临床微生物学与感染性疾病学会2012侵袭性假丝酵母诊断与治疗指南》指出，对于异基因造血干细胞移植患儿发生的侵袭性假丝酵母感染治疗用药为，脂质体两性霉素B（A-I），米卡芬净（A-I），卡泊芬净（A-I），氟康唑（B-I）和伏立康唑（B-I），阿尼芬净（B-Ⅱ），两性霉素B去氧胆酸盐（C-I）。

4.2.IA

伏立康唑对儿童白血病治疗后并发的曲霉菌感染疗效显著，首选用于儿童IA，但由于合用伏立康唑与环孢素可增加后者血药浓度，故应监测后者的血药浓度。根据我国国情，两性霉素B经济且疗效肯定，笔者建议将其作为一线用药［2］。

4.3.隐球菌病

选择两性霉素B联合氟胞嘧啶100 mg／（kg ·d）进行治疗，两性霉素B 0.1～1.0 mg／（kg ·d），从0.1 mg／（kg·d）开始，渐递增至0.6 ～1.0 mg／（kg·d），总量可达1.5～3.0 g，儿童每日增加1～2 mg，疗程为2～4个月，本药还可用于鞘内注射；再续用氟康唑6～12个月。氟康唑联用伊曲康唑疗效确切，也可以单独应用［2］。

4.4.肺孢子菌肺炎

复方新诺明是肺孢子菌肺炎的首选药物，剂量按磺胺甲■唑计算为100 mg／（kg·d），分3 ～4次，口服、肌内注射或静脉注射，疗程2～3周。卡泊芬净和米卡芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用于复方新诺明耐药者或联合复方新诺明用于重症患者以增加疗效。重症患儿可加用肾上腺皮质激素治疗，出现呼吸衰竭时可辅助应用呼吸机［2］。

5.免疫治疗

5.1.造血生长因子

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可缩短中性粒细胞减少的持续时间和减轻其严重程度。越来越多的有关成人癌症的研究结果显示CSF具有改善治疗效果的潜在作用。美国临床肿瘤学会（ASCO）指出，成人急性粒细胞性白血病巩固化学治疗结束后预防性使用G-CSF能缩短严重中性粒细胞减少的持续时间及住院治疗时间。最近有关5 256例患者的19个随机临床试验的Meta分析结果表明，急性髓系白血病患者化学治疗后预防性使用G-CSF，虽然不能明显降低其IFD的发病率，但对其全因死亡率、完全缓解率或者复发率也不产生负面影响，而且能缩短其发热和中性粒细胞减少的持续时间［22］。

5.2.重组人干扰素γ

重组人干扰素γ逆转了类固醇引起的吞噬细胞功能障碍，可增强免疫系统，控制真菌感染。然而，药物毒性的潜在风险、系统性炎症反应以及移植物抗宿主病加重、复发的恶性血液病仍然是其使用的限制因素，而且，关于其疗效的临床报道较少。

一项有关32例造血干细胞移植患者的回顾性研究显示，26例难治性IA（其中确诊或临床诊断IA 11例，拟诊IA 10例，播散性IA 5例）接受抗真菌药物和重组人干扰素γ的辅助治疗，多数患者中性粒细胞计数＞100个／μl。最终，确诊或临床诊断IA组、拟诊IA组、播散性IA组治疗有效率分别为36.3%、50%和60%，故提示重组人干扰素γ能辅助治疗严重免疫抑制的IFD患者［23］。

5.3.粒细胞输注

粒细胞输注可用于已发展为严重真菌、细菌感染的顽固和长期的中性粒细胞减少的患者（中性粒细胞计数＜100个／μl持续超过10 d），使其有可能度过粒细胞缺乏期。粒细胞输注也可用于预防性治疗，尤其是对于最近有严重真菌感染如霉菌感染病史及接受过骨髓抑制治疗的患者。

Wang等［24］的研究纳入了56例合并有严重感染的重型再生障碍性贫血（SAA）患者，目的是探讨粒细胞输注结合G-CSF治疗合并感染的SAA患者的疗效和安全性。该项研究结果显示，31例IFD患者30、90及180 d的生存率分别为87%（27例）、58%（18例）和52%（16例）。且该研究结果显示伏立康唑、卡泊芬净结合粒细胞输注及G-CSF成功治愈了2例合并IA的SAA患者，由此Wang等认为粒细胞输注合并G-CSF能提高抗真菌的疗效，可作为治疗严重感染的SAA患者的辅助疗法。

大多数IFD患者免疫力低下，而免疫治疗对逆转机体的免疫抑制状态意义较大，在治疗真菌感染方面具有发展前景，但目前临床上尚无成熟的治疗经验，仍需要大样本多中心的随机对照试验来进一步评价其辅助治疗IFD患儿的疗效和安全性。

四、结 语

恶性血液病患儿生存率的提高使IFD的发病率增加，不断改进和创新的各项检查技术在IFD的早期诊断中发挥越来越重要的作用。病理活检虽然是诊断金标准，但其阳性率不高，且为有创性检查。血清学检测是近年来发展起来的新型检测手段，具有较高的敏感性和特异性，但其不可避免存在假阳性和假阴性，因此不能仅凭血清学检测结果进行诊断。以DNA和RNA为基础的分子生物学检测方法有助于提高IFD诊断准确性，应用前景好，但仍需要进行大量的临床研究验证。影像学检查对于IPFI的诊断有一定的辅助作用，但其存在滞后性，必须结合多种检测手段才有助于提高诊断的及时性和准确性。抗真菌药物的研制步伐在近年明显加快，更有效、安全、新颖的抗真菌药物不断问世，为IFD的早期治疗提供了更有效的手段，但总体来说，有关儿童IFD的治疗经验尚不足，未来还需要行更多的大规模临床研究进行验证。

［1］Mor M，Gilad G，Kornreich L，et al.Invasive fungal infections in pediatric oncology.Pediatr Blood Cancer，2011，56：1092-1097.

［2］中华医学会儿科学分会血液学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童血液系统疾病及恶性肿瘤侵袭性真菌病诊疗建议.中华儿科杂志，2014，52：426-428.

［3］Groll AH，Castagnola E，Cesaro S，et al.Fourth European Conference on Infections in Leukaemia（ECIL-4）：guidelines for diagnosis，prevention，and treatment ofinvasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation.Lancet Oncol，2014，15：327-340.

［4］Acosta J，Catalan M，del Palacio-Peréz-Medel A，et al. A prospective comparison of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid for the diagnosis of pulmonary invasive aspergillosis in medical patients under intensive care：comparison with the diagnostic performance of galactomannan and of（1→3）-β-D-glucan chromogenic assay in serum samples.Clin Microbiol Infect，2011，17：1053-1060.

［5］Lehrnbecher T，Phillips R，Alexander S，et al.Guideline for the management of fever and neutropenia in children with cancer and／or undergoing hematopoietic stemcell transplantation.J Clin Oncol，2012，30：4427-4438.

［6］Chai LY，Kullberg BJ，Johnson EM，et al.Early serum galactomannan trend as a predictor of outcome of invasive aspergillosis.J Clin Microbiol，2012，50：2330-2336.

［7］Bergeron A，Porccher R，Menotti J，et al.Prospective evaluation of clinical and biological markers to predict the outcome of invasive pulmonary aspergillosis in hematological patients.J Clin Microbiol，2012，50：823-830.

［8］张晓艳，董方，赵顺英，等.血浆1，3-β-D葡聚糖检测对儿童侵袭性真菌感染诊断价值.中国循证儿科杂志，2012，7：192-195.

［9］Sulahian A，Porcher R，Bergeron A，et al.Use and limits of（1-3）-β-d-glucan assay（Fungitell），compared to galactomannan determination（Platelia Aspergillus），for diagnosis of invasive aspergillosis.J Clin Microbiol，2014，52：2328-2333.

［10］Mandhaniya S，Iqbal S，Sharawat SK，et al.Diagnosis of invasive fungal infections using real-time PCR assay inpaediatricacuteleukaemiainduction.Mycoses，2012，55：372-379.

［11］毛晓露，石小燕，卢忠心，等.PCR技术对侵袭性真菌感染诊断的研究进展.重庆医学，2013，42：814-816.

［12］李国雄，谢丽璇，陈友三，等.三种常见肺部真菌感染CT表现的比较研究.放射学实践，2013，28：532-536.

［13］中国侵袭性真菌感染工作组.血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第四次修订）.中华内科杂志，2013，52：704-709.

［14］Dvorak CC，Fisher BT，Sung L，et al.Antifungal prophylaxisinpediatrichematology／oncology：new choices＆new data.Pediatr Blood Cancer，2012，59：21-26.

［15］Wang J，Zhan P，Zhou R，et al.Prophylaxis with itraconazole is more effective than prophylaxis with fluconazole in neutropenic patients with hematological malignancies：a meta-analysis of randomized-controlled trials.Med Oncol，2010，27：1082-1088.

［16］Imataki O，Kubota Y，Ohnishi H，et al.Medical cost analysis for antifungal prophylaxis in neutropenic patients with hematological malignancies：a systematic simulation analysis.Support Care Cancer，2011，19：1657-1665.

［17］Molina JR，Serrano J，Sánchez-García J，et al.Voriconazole as primary antifungal prophylaxis in children undergoing allo-SCT.Bone Marrow Transplant，2012，47：562-567.

［18］Pechlivanoglou P，Le HH，Daenen S，et al.Mixed treatment comparison of prophylaxis against invasive fungal infections in neutropenic patients receiving therapy for haematological malignancies：a systematic review.J Antimicrob Chemother，2014，69：1-11.

［19］Jørgensen KJ，Gøtzsche PC，Dalbøge CS，et al.Voriconazole versus amphotericin B or fluconazole in cancer patients with neutropenia.Cochrane Database Syst Rev，2014，2：CD004707.

［20］Maertens JA，Madero L，Reilly AF，et al.A randomized，double-blind，multicenter study of caspofungin versus liposomal amphotericin B for empiric antifungal therapy in pediatric patients with persistent fever and neutropenia.Pediatr Infect Dis J，2010，29，415-420.

［21］Pagano L，Caira M，Nosari A，et al.The use and efficacy of empirical versus pre-emptive therapy in the managementoffungalinfections：theHEMAe-Chart Project.Haematologica，2011，96：1366-1370.

［22］Gurion R，Belnik-Plitman Y，Gafter-Gvili A，et al. Colony-stimulating factors for prevention and treatment of infectious complications in patientswith acute myelogenous leukemia.Cochrane Database Syst Rev，2011，6：CD008238.

［23］Panackal AA，Bennett JE，Williamson PR.Treatment options in Invasive Aspergillosis.Curr Treat Options Infect Dis，2014，6：309-325.

［24］Wang H，Wu Y，Fu R，et al.Granulocyte transfusion combined with granulocyte colony stimulating factor in severe infection patients with severe aplastic anemia：a Single center experience from China.PLoS One，2014，9：e88148.

Research progress in the diagnosis and treatment of invasive fungal disease in the children with hematologic malignancies

Qiu Kunyin，Zhou Dunhua.Department of Paediatrics，Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China

Recently，the long-term survival rate of children with hematologic malignancies has been significantly improved due to the intense and effective chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation.The children with hematological malignancies undergoing chemotherapy are susceptible to suffering from invasive fungal diseases（IFD）.However，the diagnosis and treatment of IFD have certain limitations.Hence，the incidence and mortality of hematologic malignancies complicated with IFD have been dramatically increased，which is becoming one of the challenging issues to clinicians.In this paper，the diagnosis and treatment of hematologic malignancies complicated with IFD in children were reviewed.The diagnosis of IFD included evaluation of pathogen morphology，serological and molecular biological detection，histopathological examination and relevant imaging analysis.The treatment of IFD mainly consisted of preventive-，empirical-，diagnosis-driven-and targeted-therapy.Adjuvant immunotherapy is widely employed for children with refractory or high-risk hematologic malignancies.

Children；Hematologic malignancies；Invasive fungal disease；Diagnosis；Treatment

简介：周敦华，主任医师、副教授、硕士生导师，医学博士，美国杜克大学博士后。现职中山大学孙逸仙纪念医院儿科，从事儿科临床工作20多年，擅长于儿童血液病如贫血、出血性疾病、白血病、再生障碍性贫血、淋巴瘤等疾病的诊治。从事儿童造血干细胞移植15年，具有丰富的造血干细胞移植临床经验。对血液病患儿合并细菌或真菌等感染的诊断和治疗有深入的研究。在美国杜克大学从事博士后期间，师从杜克大学医学院骨髓移植中心的Nelson Chao教授，掌握了最先进的干细胞移植技术及移植物抗宿主病的治疗方法。基础研究方向为造血干细胞生物学特性、骨髓间充质干细胞生物学特性及临床应用。曾主持美国NIH基金1项，主持多项国家自然和广东省科研基金项目，参与卫生部临床重点项目、国家“863”课题等多项课题的研究工作。发表论文50余篇，主编小儿血液病相关专著2部。

2015-01-31）

（本文编辑：洪悦民）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.04.001

510120广州，中山大学孙逸仙纪念医院儿科（邱坤银，周敦华）；中山大学儿科学在读研究生（邱坤银）

通讯作者，周敦华，E-mail：zdunhua＠163.com