全肺灌洗配合巨噬细胞集落刺激因子治疗肺泡蛋白沉着症1例

张立

四川大学华西医院中西医结合科，成都 610041

全肺灌洗配合巨噬细胞集落刺激因子治疗肺泡蛋白沉着症1例

张立

四川大学华西医院中西医结合科，成都 610041

肺泡蛋白沉着症(PAP)是一种临床少见的间质性肺疾病，由于支气管或肺泡表面大量富磷脂蛋白样物质沉积所致，常出现渐进性呼吸困难，伴干咳无痰或少量白色黏痰、乏力、体重减轻、低热等症状，可通过过碘酸雪夫染色及经胸腔镜或支气管肺活检获取肺组织以明确诊断。全肺肺泡灌洗被认为是有效且安全的治疗方法，而近年来，重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子替代治疗的使用，更有利于PAP的治疗。

肺泡蛋白沉着症;全肺灌洗术;重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉着症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一种弥漫性间质性肺疾病，其特征是肺泡以及呼吸性细支气管内沉积大量富磷脂蛋白样物质。胸部CT常出现磨玻璃影，呈“铺路石样”改变，容易因误诊或漏诊而耽误治疗。随着纤维支气管镜等医学技术地发展，对于PAP的诊断则更加可靠，目前可通过支气管肺泡灌洗对灌洗液行碘酸雪夫(periadic acid-Schiff，PAS)染色进行诊断。治疗方面，既往有部分学者使用胰蛋白酶雾化吸入，也有使用糖皮质激素治疗，但效果都不佳，反而产生了发热、胸痛、支气管痉挛、加重感染等不良反应。近年来，全肺灌洗术及重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF)的应用越来越受到重视。本研究采用全肺灌洗术配合GM-CSF治疗PAP 1例，报道如下。

1 病例资料

患者男性，40岁，于2个月前在散步后出现气促、心累，伴咳嗽，咯少量白色黏痰，难咯出，无发热、胸痛、咯血等不适。在当地医院完善胸片及胸部CT等检查后，考虑为PAP，先后行支气管肺泡灌洗治疗9次，灌洗量250～500ml/次，自诉灌洗后液体为乳黄色。经上述治疗后，患者症状无明显好转，遂于2014年3月19日至我院就诊。查体:体温36.5℃，口唇稍发绀，呼吸急促，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；血气分析:酸碱度7.443，氧分压74.2 mmHg，二氧化碳分压38.5 mmHg；血常规:白细胞计数15.32×109/L，中性分叶核粒细胞百分率58%；痰涂片及培养未见异常；胸部高分辨CT示双肺纹理增多、紊乱，交织成网格状及蜂窝状影，并伴有磨玻璃样改变及小片状致密影，且双肺透光度稍加大；肺功能检查示存在中度限制性通气功能障碍，小气道气流稍受限，弥散功能重度降低。入院后分别在全麻下行2次肺部灌洗，第1次为右肺通气，左肺共灌入37℃生理盐水12 000ml，在高频振动器辅助下吸出灌洗液为乳白色黏稠状液体，混有絮状物及沉淀。术后转重症监护室进行监护，1周后行第2次灌洗，左肺通气，右肺灌洗，肺泡灌洗液可见PAS及奥新蓝染色(Alcian blue，AB)，均为阳性的蛋白样物。行2次肺泡灌洗后，给予GM-CSF(海南通用同盟药业有限公司生产，国药准字S10980071)雾化吸入，0.225mg/次，2次/d，共随访半年至病情稳定。2014年7月17日复查胸部CT，提示双肺磨玻璃影与术前对比明显减少(图1、图2)。

图1 患者术前胸部CT

图2 患者术后4个月胸部CT

2 讨论

PAP是一种原因不明的少见疾病，最早由Rosen［1］于1958年报道，其发病可见于新生儿到80岁老年人，20～50岁多见，发病年龄平均为39岁，且男性多于女性，男女比例约为2.65:1.0。据估计，每年发病率为0.36～3.7/100万［2］。PAP是由于肺泡内大量磷脂蛋白样物质沉积导致肺泡巨噬细胞的蛋白清除下降，其发病机制是肺泡表面活性物质清除障碍、肺泡巨噬细胞功能缺陷［3］，GM-CSF及其受体异常，导致吸入物异常损伤，常分为先天性、继发性及原发性3类。先天性PAP常见于婴幼儿；特发性PAP也划定为自身免疫性疾病［4］，临床主要以双肺肺泡及细支气管腔内沉积大量富磷脂蛋白物质沉积为特征，单侧者较少见，常见咳嗽，多为干咳少痰，或伴胸闷、胸痛、乏力、体重下降，甚至出现呼吸衰竭或合并感染；胸部CT常呈“地图样分布”“铺路石样表现”、肺水肿样、支气管充气相等，均为富磷脂蛋白样物质不均匀沉积所致。既往学者通过回顾性分析24例病理确诊为PAP的患者的CT和病理表现，最后总结出该病常引起边缘清楚的磨玻璃影，具有特异性，和其他肺部疾病引起的病变不同［5］。PAP的确诊除了临床症状及影像学外，最重要的是经胸腔镜或支气管肺活检获取肺组织及肺泡灌洗液行PAS染色。肺泡灌洗液常为乳白色液体、静置后分层、PAS染色阳性即可确诊。对于PAP的治疗，既往采用溶解黏液的气雾剂或口服碘化钾治疗，或使用胰蛋白酶雾化吸入，经治疗后部分患者症状会有所改善，但效果均不理想，同时也会产生发热、支气管炎、胸痛等不良反应，已逐渐被放弃使用。

目前对于PAP暂无特效药物治疗，而肺泡灌洗是相对有效的治疗方法，对于是使用分段肺泡灌洗(segmental bronchoalvolar lavage,SBL)还是全肺灌洗(whole lung lavage，WLL)，尚无统一要求。金志贤等［6］采用SBL治疗7例PAP患者，同时采用WLL治疗9例PAP患者，结果WLL治疗组的灌洗液入量、回收率显著高于SBL治疗组，且术后1个月后的肺功能、呼吸困难评分、6 min步行试验、胸部薄层CT病灶吸收等方面均优于SBL治疗组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，说明WLL较SBL的治疗效果好，更值得临床广泛应用。尽管分段灌洗的价格对比全肺灌洗更便宜，但需要重复多次进行，且不能够全面地对所有肺泡进行灌洗，部位相对局限，所以有条件的医院仍建议尽可能采用全肺肺泡灌洗，治疗选择上是同时全麻双肺灌洗还是全麻分侧灌洗，则视患者的身体情况、耐受程度、经济情况而定。本例患者在当地医院是先使用纤支镜行支气管肺泡灌洗9次，尽管每次均可灌洗出部分内容物，但灌洗量较小，灌洗次数虽多，但效果差，因此在我院则选择大容量全肺分侧灌洗，以清洗肺泡或细支气管内的蛋白样沉积物，从而改善肺的通气功能。王伟等［7］分析了21例PAP，均采用大容量全肺灌洗治疗，其中18例的肺部阴影吸收良好，3例合并肺纤维化的患者吸收效果不显著，推测可能是肺间质纤维化导致灌洗液对肺泡内物质的冲洗及交换有一定程度的削弱。亦有学者通过高频振荡器辅助下行全肺灌洗治疗5例PAP，治疗后的肺功能指标(如时间肺活量、第1秒用力呼气量等)均有显著提高，血气分析相关指标同样有所改善［8］。高频振荡器在治疗中起到很大作用，通过振动能够促进灌洗液充分与肺泡表面接触，振动过后更有利于灌洗液的顺利排出，防止灌洗液引流不畅而导致肺水肿或肺部感染。

近年来，GM-CSF治疗越来越受到重视，并取得较好治疗效果，逐渐有较多的个案报道。GM-CSF是一种具有多项潜能的细胞因子，能促进免疫应答、调节免疫，还能有效治疗GM-CSF缺乏或受体不足的PAP，其治疗总有效率为43%［9］。对确定由GM-CSF基因表达缺陷或不足引起的PAP，有学者建议可给予GMCSF 8 mg/(kg·d)，疗程3个月左右［10］。Papiris等［11］采用GM-SCF治疗6例PAP患者(5例女性)14～65个月，剂量250 ug/次，1次/d，连续4d，后休息4d，如此循环治疗，并定期检测造血功能、血细胞计数、CD34+细胞、粒细胞-巨噬细胞集落束等，最终表明在(25.6±10)个月后效果明显，并认为长期吸入GM-SCF对自身免疫性PAP是安全有效的。临床上，GM-CSF常见不良反应为注射部位红肿、肌肉酸痛、头痛、流感样改变等，严重者可发生变态反应或心率衰竭，同时价格相对昂贵［12］，所以出现上述不良反应时在临床随访中应引起重视。

最近，对于PAP的诊断有了新进展，Arai等［13］采用全肺灌洗术及GM-CSF治疗PAP，通过测定患者的血清细胞角蛋白19的可溶性片段的含量(cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1)，结果显示血清CYFRA 21-1的下限值是3.80 ng/ml，证明了CYFRA 21-1是诊断PAP的敏感且有效的血清标志物，同时通过预测CYFRA 21-1的水平高低可以预测吸入GM-CSF的效果。临床上血清CYFRA 21-1与非小细胞肺癌、原发性肝癌、甲状腺乳头状癌、膀胱癌、食管癌及鼻咽癌的诊断相关性较大，有学者在治疗PAP的过程中也发现癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶升高，同时IgE上升，因此，测定血清CYFRA 21-1水平也有利于PAP的诊断［14］。

此外，对于PAP的治疗方法还有基因治疗、骨髓移植(bonemarrow transplantation，BMT)、造血干细胞治疗等治疗手段［15］。Takuji等［16］在小鼠体内模型模拟遗传性 PAP，进行肺巨噬细胞移植(pulmonary macrophages transplantation，PMT)，认为细胞基因治疗对遗传性PAP患者有益处。既往有学者建议采用BMT治疗，但同时会产生骨髓抑制，或是利用放疗或化疗破坏现有的骨髓，这样对人类的骨髓生长则弊大于利。目前对于上述治疗方法仍缺乏大量的临床试验研究，还需更多的临床资料加予验证疗效。

综上所述，PAP在临床上少见，极容易误诊，需要PAS染色及经纤维支气管镜肺活检以明确诊断，同时可依靠CYFRA 21-1、癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶、IgE等指标辅助诊断，临床上常采用全肺灌洗术治疗及GM-CSF吸入治疗，其中全肺灌洗术效果优于分段灌洗，而骨髓移植、基因治疗、造血干细胞等治疗尚未全面推广，需要更多的临床试验支持。

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Tream tment of pulmonary alveolar proteinosis with whole lung lavage and granulocytemacrophage colony stimulating factor in 1 case

ZHANG Li
Department of Integarted Chinese and Western Medicine,West China Hospital，Sichuan University,Chengdu 610041, China

Pulmonary alveolar proteinosis(PAP)is a rare clinical interstitial lung disease characterized by the build-up of lipoprotein material on the surface of bronchal or alveoli.The disease often causes progressive dyspnea,dry cough without sputum or with a small amount of white sticky phlegm,fatigue,weight loss,low-grade fever and other symptoms. The diagnosis can be confirmed through periodic acid-Schiff stain and transbronchial lung biopsy.Whole lung lavages is considered as themost effective and safe.In recent years,the use of granulocytemacrophage colony stimulating factor is more conducive to the treatment of PAP.

Pulmonary alveolar proteinosis;Whole lung lavage;Granulocytemacrophage colony stimulating factor

R563

A

1674-4721(2015)09(c)-0165-03

2015-04-07 本文编辑:李秋愿)