三维适形放疗不同联合方式治疗中晚期食管癌的对比研究

蔡君东，刘晶，曾淑超，崔燕利，李静海，王瑞芳

(1.河北省承德市第三医院肿瘤科，河北承德 067000;2.河北省承德市妇幼保健院，河北承德 067000;3.河北省平泉县党坝中心卫生院，河北平泉 067500;4.河北省承德市双滦区医院，河北 承德 067000;5.北京市通州区263医院，北京 100000)

食管癌是高发的消化道恶性肿瘤，也是危害我国民众健康最为严重的恶性肿瘤之一，大多数患者在确诊时已是中晚期，无法行根治性手术治疗，主要采用放射治疗。食管癌单纯放疗的患者生存率不高，5年生存率仅为14%，失败的主要原因为局部复发，其次是远处转移。为了提高食管癌患者的远期生存率和改善其生活质量，综合治疗方案越来越多地被应用。作者对90例经病理证实的中晚期食管癌患者分别采用单纯三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)，放疗联合化疗或放疗联合化、热疗治疗的结果进行总结，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年1月至2012年4月收治的中晚期食管癌患者90例，均为经病理学确诊、无手术适应证、无远处转移的初治病人;其中鳞癌81例，腺癌7例，小细胞癌2例;男66例，女24例;年龄44～80岁，中位年龄62岁;病变长度均＞3 cm，均有影像学(CT、食管造影片和胃镜)可测量的肿瘤病灶;KPS评分＞70分;无穿孔及出血征象;能进半流质以上饮食;无放、化疗禁忌证;预计生存期超过3个月;患者知情同意，并签署同意书。用随机数字表法分为单纯放疗组、放化疗组、放化热疗组3组各30例。3组患者临床资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法

1.2.1 3D-CRT 所有患者均仰卧位，热塑体模固定，螺旋CT行薄层增强扫描(部分病例因过敏等原因未行增强扫描)，层厚3～5 mm，自环状软骨至腹腔干，颈段病变还需包括全颈，扫描图像传至三维治疗计划系统(TPS)，由放疗科医师勾画靶区和正常器官(包括双肺、心脏、肝脏、相应部位脊髓)。食管壁厚度≥5 mm为异常病变，同时参考食管造影片、既往食管CT、食管镜检查，勾画大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)，包含食管肿块和转移淋巴结;GTV上下方向均外放3～5 cm，前后左右方向(四周)均外放0.8～1.0 cm为临床靶区(CTV);在 CTV基础上各外放0.5 cm为计划靶区(PTV)。由物理师设计治疗计划，一般设3～5个共面野，95%等剂量线包裹100%CTV体积，90%等剂量线包裹100%PTV体积，以90%等剂量线作为处方剂量参考点，靶区剂量60～70 Gy，每次2.0 Gy，每周5次，持续6～7周。正常组织限制剂量:(1)肺剂量:平均剂量双肺V20≤30%。(2)脊髓剂量:0体积剂量≥45 Gy。(3)心脏V40≤40% ～50%。经确认计划并校位，校位后实施治疗计划。

1.2.2 化疗 放化疗组和放化热疗组患者于放疗之日起予奈达铂(NDP)30 mg·m-2溶于500 ml生理盐水静脉滴注(时间大于1 h)，每周1次，共6次。化疗前予5-羟色胺受体拮抗剂预防呕吐。

1.2.3 体外高频热疗 放化热疗组治疗期间加用高频热疗，热疗机采用ZD-2001体外电场热疗机，频率为13.56 MHz，电容式无创加热，治疗功率500～800 W，极板直径25～30 cm，每周2次，温度42.0～42.9℃，每次加热1 h，共12次，每次加热时连续记录温度及功率曲线。

1.2.4 观察治疗反应及处理 治疗期间所有患者监测血常规每周1次，白细胞低于3.0×109L-1、血小板低于50×109L-1者予粒细胞集落刺激因子、重组人白介素-1治疗(距奈达铂使用前、结束后至少24 h)，出现Ⅱ度及以上血小板减少症、Ⅱ度以上粒细胞减少症者停用放化疗;对Ⅱ级及以上放射性食管炎进食疼痛患者予对症输液治疗，出现肝功能损害者予口服或静脉使用保肝药物，出现肾功能损害者予静脉使用改善肾脏微循环药物。

1.3 毒性评价

每周检测血常规、肝肾功能。按照急性放射损伤分级标准(RTOG)评价急性不良反应。

1.4 疗效判定标准

以食管癌患者治疗结束后3个月的食管造影片及CT结果为判定依据，按WHO实体肿瘤近期疗效的分级标准判定。完全缓解(CR):所见肿瘤病变完全消失并至少维持4周以上;部分缓解(PR):肿瘤病灶的最大直径及最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上，无新病灶出现;无变化(NC):肿瘤病灶的最大直径及最大垂直径的乘积减少50%以下或增大25.0%以下，无新病灶出现;病变进展(PD):病变两径乘积增大超过25%。

1.5 随访

患者完成治疗后，每3个月随访1次，随访至1年。

1.6 统计学处理

采用SPSS 13.0软件包进行数据统计学处理和分析。用直接法计算生存率，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

本研究中全部患者均按计划完成治疗，并可评价疗效。3组有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 1年生存率比较

3组患者均随访1年以上，无失访病例。单纯放疗组1年生存率为50%(15/30)，放化疗组为66.7%(20/30)，放化热疗组为86.7%(26/30)，3组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 毒副反应

3组毒副反应以皮肤反应、放射性食管炎最为常见。皮肤反应发生率100%，主要为Ⅰ度，无Ⅲ～Ⅳ度反应，3组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制发生率单纯放疗组明显低于放化疗组及放化热疗组(P＜0.05)，而放化疗组与放化热疗组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 3组毒副反应发生情况比较例

3 讨 论

我国是食管癌的高发国，每年平均死亡15万人，位列全部恶性肿瘤死亡的第4位。食管癌的治疗手段主要为手术、放疗、化疗三大疗法。目前，任何单一治疗方式都难以大幅度提高食管癌的疗效。在过去25年，食管癌总生存率没有明显提高。

放疗是中晚期食管癌治疗主要手段，早期患者单纯放疗的5年生存率可达到20% ～73%，中晚期患者单纯放疗的5年生存率仅7% ～15%［1］。随着放疗技术的发展，食管癌的放疗已到3D-CRT阶段，采用3DCRT技术能够给予肿瘤靶区均匀的剂量分布，并使周围正常组织得到保护;还可使靶区剂量得到较好的剂量分布，定位与照射准确，从而使局部控制率得以提高，可能有助于提高患者生存率［2］。

化疗是食管癌综合治疗的一个重要组成部分，对不能手术的中晚期食管癌患者，化疗联合放疗显示出更好的疗效。NDP即顺-甘醇酸二氨合铂，是日本盐野义制药公司开发的一个新型第2代有机铂类抗肿瘤药，1995年6月已在日本获准上市［3］。NDP抗癌作用机制与DDP相似，直接破坏DNA复制并增加乏氧细胞的敏感性，抑制亚致死性损伤的修复和潜在性损伤的修复［4-6］。Sasaoka等［7］研究表明，NDP 每周同步放化疗治疗食管癌安全、有效，胃肠道反应和肾脏毒性较低，患者耐受性较好。Kanzawa等［8］研究表明，NDP单用对放疗有增敏作用。

近年来对中晚期食管癌患者的治疗，以放化疗联合的综合治疗为主［9-10］，并且疗效明显优于单纯放疗。其价值在多项临床试验中得到了肯定。Wong等［11］的一项Meta分析结果认为，同期放化疗能提高食管癌患者总生存期、无瘤生存期及局控率。根治性放化疗与传统手术切除比较，食管鳞癌的总生存率及无瘤生存率差异无统计学意义，更肯定了根治性放化疗在食管鳞癌治疗中的地位。同期化放疗治疗食管癌具有保留器官、提高患者生活质量的优点，较单纯放疗降低了局部复发率，延长了生存期，目前同期放化疗已成为美国和欧洲等国家的局部非手术治疗食管鳞癌的标准方案。同期放化疗的综合治疗手段为中晚期食管癌的首选模式［12］。

热疗(hyperthermia)的临床应用始于20世纪80年代，主要是热疗单独或与放疗、化疗联合治疗恶性肿瘤。热疗作为放疗的一种增效手段已逐渐被人们所认识并被应用于临床治疗中，研究结果也显示放疗联合热疗能够获得较非联合热疗组更好的疗效，联合热疗后食管癌的局部控制率及患者生存率均得到提高。热疗与化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用。戴兵［13］报道了热疗联合化疗对中晚期食管癌的近期疗效，热疗化疗组的CR、PR分别为10.8%和40.5%，明显优于对照组，差异有统计学意义;1年生存率为74.1%，亦明显高于对照组的42.1%。

将放疗、化疗、热疗联合治疗中晚期食管癌，疗效进一步提高。侯秉森等［14］报道对食管癌的三联治疗和常规放疗前瞻性随机研究，三联治疗组的1、3和5年生存率分别为93.0%、40.41%和31.61%，明显高于对照组。童乾纲等［15］对70例中晚期食管癌进行食管腔内热疗联合放化疗与单纯放化疗疗效的前瞻性研究，结果近期疗效:完全缓解率三联组为79.4%，对照组为44.4%。米登海等［16］通过对筛选出的10篇论文进行Meta分析，结果显示:放化热疗组的生存率、局部控制率、完全缓解率、总有效率均高于放化疗组，差异均有统计学意义，且提示热疗能相对降低化放疗的不良反应，提高临床治疗的安全性。

本研究中总有效率单纯放疗组为46.7%，放化疗组为63.3%，放化热疗组为86.7%，3组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。1年生存率单纯放疗组为50%，放化疗组为66.7%，放化热疗组为86.7%，3组比较差异亦有统计学意义(P＜0.05)。放化热疗组的疗效与毛利峰等［17］、尤传文等［18］报道相似。放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制发生率单纯放疗组明显低于放化疗组及放化热疗组(P＜0.05)，放化疗组与放化热疗组间差异无统计学意义(P＞0.05)。以上研究数据及相关文献报道说明，中晚期食管癌同步放化疗疗效优于单纯放疗，热疗的介入使得食管癌治疗的有效率及生存率均得到明显提高。

综上所述，3D-CRT、周剂量NDP增敏、体外高频热疗相结合治疗中晚期食管癌，有效率和生存率进一步提高，毒副反应可耐受，应用方便，值得临床进一步推广。

［1］刘宽荣，裴中胜.672例食管癌放疗的远期疗效分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2007，16(5):328-329.

［2］张瑾熔，阿衣古丽·卡力，阿合力·那斯肉拉.三维适形放射治疗食管癌预后因素分析［J］.现代肿瘤医学，2008，16(8):1336-1338.

［3］杨一昆，普绍平，高文桂.顺铂的应用及铂族金属抗癌药的研究进展［J］.中华肿瘤杂志，1999，8:797.

［4］张新忠，吴畏.国产奈达铂为主化疗方案在放疗增敏中的作用初探［J］.中国实用医药，2007，2(8):11-12.

［5］冯志刚，郭建文.三维适形放疗联合奈达铂与5FU方案治疗进展期食道癌疗效分析［J］.实用肿瘤学杂志，2009，23(6):545-547.

［6］刘永新.奈达铂和替加氟联合后程加速超分割同步放化疗治疗食道癌疗效观察［J］.泰山医学院学报，2009，30(18):55-56.

［7］SASAOKA M，FUWA N，MATSUMOTO A，et al.Alternating chemotherapy for oropharyngeal cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2000，27(14):2217-2221.

［8］KANZAWA F，KOIZUMI F，KOH Y，et al.In vitro synergisdc interactions between the cisplatin analogue nedaplatin and the DNA topoisomerase I inhibitor irinotecan and the mechanism of this interaction［J］.Clinic Cancer Res，2001，7(1):202-209.

［9］葛乃建，李苏宜.食管癌内科治疗研究新进展［J］.东南大学学报:医学版，2007，26(3):237-240.

［10］葛乃建，李苏宜.食管癌同步化放疗临床研究进展［J］.现代医学，2007，35(4):336-338.

［11］WONG R，MALTHANER R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006，25(1):23-28.

［12］蓝玉宏，潘秀花，魏崴.同期放化疗、单纯放疗治疗不能手术的食管癌的疗效比较［J］.中国现代药物应用，2009，3(14):3.

［13］戴兵.DF化疗方案联合热疗在中晚期食管癌中的应用［J］.数理医药学杂志，2006，19(2):200-201.

［14］侯秉森，李鼎九，张景伟，等.食管癌热疗、放疗、化疗三联治疗的前瞻性研究［J］.中华放射肿瘤学杂志，1997，6(4):212-214.

［15］童乾纲，郑家平，叶强，等.腔内热疗配合放化疗治疗中晚期食管癌［J］.世界肿瘤杂志，2004，3(1):84-87.

［16］米登海，李征，杨克虎，等.热化放三联疗法治疗食管癌的Meta分析［J］.实用肿瘤杂志，2013，28(1):28-35.

［17］毛利峰，赵喜燕，李可夫，等.体外高频热疗在晚期食管癌治疗中的应用［J］.临床医学，2011，31(1):49-50.

［18］尤传文，温林春，陆锡燕，等.射频热疗联合同步放化疗治疗局部中晚期食管癌效果分析［J］.临床合理用药，2011，4(9B):12-14.