抗磷脂抗体与体外受精-胚胎移植结局的Meta分析

倪亚莉，邓伟，张霖

（甘肃省妇幼保健院，兰州 730050）

抗 磷 脂 综 合 征（antiphospholipid syndrome，APS）是一类由抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APA）引起的自身免疫性疾病，主要由狼疮样抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibodies，aCL）和抗β2 糖蛋白Ⅰ（anti-β2glycoprotein-I，抗β2GP-Ⅰ）组成，APA 阳性并伴有血栓形成或病理妊娠的一组临床征象被称为APS［1］。既往研究表明APA 阳性的妇女易发生复发性流产和妊娠晚期并发症如妊娠期高血压综合征、胎儿宫内发育迟缓等［2］。进一步研究发现，APA 可能与体外受精-胚胎移植（IVF-ET）种植失败、种植后妊娠丢失相关［3］。但Hornstein等［4］Meta分析结果显示，APA 阳性是否与IVF 结局无明显关联。此后又有多个类似研究对APA 与IVFET 结局的关系进行了相关研究，但结果不一。鉴于上述情况，我们再次对APA 与IVF-ET 结局的关系进行系统评价，以期提供临床决策。

资料与方法

一、纳入标准

1.研究设计：国内外公开发表的关于APA 和不孕症关系的回顾性或前瞻性队列研究，且至少报道了一个本研究涉及的结局指标，文种限中文、英文。

2.研究对象：实验室确诊APA 阳性及阴性的拟接受IVF-ET 治疗的不孕症患者，既往无不良孕产史、无免疫系统疾病、无血液病及血栓性疾病、无其他系统疾病史；无不良流产史；月经周期和基础内分泌正常；无子宫器质性疾患；无衣原体、支原体、淋病及艾滋病病毒感染等病史。血常规、凝血相关项目等检查均正常。

3.结局观察指标：胚胎种植失败率、临床妊娠率、流产率、活产率。

二、检索策略

以“antiphospholipid antibodies”、“autoantibodies”、“anticardiolipin”、“lupus anticoagulant”、“β2-glycoprotein I”、“infertility”、“in vitro fertilization”、“embryo transfer”、“pregnancy rate”、“implantation failure and reproductive failure”为英 文检索词，计算机检索Cochrane Library、MEDLINE、EMbase、中国生物医学文献数据库、万方数据库等，收集符合纳入标准的研究，检索时限均为从建库至2013年3月。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，并辅以手工检索会议资料和追溯纳入文献的参考文献。

三、资料提取与质量评价

由两名评价员独立提取纳入研究资料，包括试验设计方法，期刊名称，第一作者，出版年，国别，退出或失访患者的比例，评价指标等，然后对结果进行交叉核对，对有分歧而难以确定是否纳入的研究通过讨论或与第三位研究员协商确定。采用Cochrane Handbook提供的方法对文献进行质量评价。

四、统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0 软件进行Meta分析。对纳入研究进行异质性分析，统计学异质性采用卡方检验，检验水平为α＝0.10，对无异质性（P＞0.10）的研究结果采用固定效应模型合并效应量，存在异质性（P＜0.10）的则采用随机效应模型分析。如研究间异质性太大，无法进行Meta分析时，则进行描述性分析。

结 果

一、检索结果

初检文献956篇。通过阅读摘要和全文排除后纳入28篇，最后经过认真阅读全文，最终纳入符合标准的9篇文献。共1 160例研究对象。所有纳入研究基本特征详见表1。

二、Meta分析结果

1.种植失败率比较：9 个研究报道了APA 阳性组与阴性组的种植失败率，各研究结果间异质性检验结果显示I2＝12%，P＝0.34，采用固定效应模型进行数据合并。Meta分析结果显示：OR＝0.98，95%CI（0.78，1.24），两组间种植失败率差异无统计学意义（P＝0.88）（图1）。

2.临床妊娠率比较：9 个研究报道了APA 阳性组与阴性组的临床妊娠率，各研究结果间异质性检验结果显示：I2＝15%，P＝0.31，采用固定效应模型进行数据合并。Meta 分析结果显示：OR＝1.01，95%CI（0.81，1.26），两组间临床妊娠率差异无统计学意义（P＝0.93）（图2）。

3.活产率比较：8 个研究报道了APA 阳性组与阴性组的活产率，各研究结果间异质性检验结果显示I2＝0%，P＝0.49，采用固定效应模型进行数据合并。Meta分析结果显示：OR＝1.02，95%CI（0.80，1.29），两组间活产率差异无统计学意义（P＝0.88）（图3）。

4.流产率比较：9 个研究报道了APA 阳性组与阴性组的流产率的比较，各研究结果间异质性检验结果显示：I2＝56%，P＝0.02，存在中度异质性，故采用随机效应模型进行数据合并。Meta分析结果显示：OR＝1.13，95%CI（0.60，2.11），两组间流产率差异无统计学意义（P＝0.71）（图4）。

表1 纳入研究的基本情况

图1 APA 阳性组与阴性组种植失败率的Meta分析

图2 APA 阳性组与阴性组临床妊娠率的Meta分析

图3 APA 阳性组与阴性组活产率的Meta分析

图4 APA 阳性组与阴性组流产率的Meta分析

讨 论

正常免疫状态下磷脂作为细胞膜基本成分，不存在抗原性。当增殖和代谢活跃的组织和器官如睾丸、卵巢、子宫内膜等细胞处于免疫紊乱状态时，细胞膜磷脂内侧极性端暴露，与磷脂结合蛋白结合，形成磷脂-磷脂结合蛋白复合物，则具有抗原性，在APA 的作用下，进而可导致不明原因的动静脉血栓形成、血小板减少、病理妊娠等一系列临床征象。其相关发病机制可能是由于APA 造成胎盘微血栓形成导致胎盘灌注不足并影响滋养细胞的侵袭能力，从而造成胎盘植入不良［14］。2005年悉尼国际血栓止血学会APS修订标准分为临床和实验室两方面内容，须同时符合一项临床指标和一项实验室指标方能诊断为APS，间接指出了APS与反复早期流产、子痫等病理妊娠有密切关联，单项APA 阳性只是APS诊断的条件之一，仅APA 阳性而无临床症状者并不必然发生病理妊娠［15］。临床相关研究中也发现APA 阳性的女性患者不孕、习惯性流产、先兆子痫、胎儿宫内发育迟缓等发生率增高，不孕和流产的妇女APA 阳性率亦高于正常妇女［16］，但某些感染性疾病的患者甚至正常孕妇，尽管血清APA 阳性仍然可以正常妊娠［17］。国内关于APA 与IVF 结局关系的研究中也仅发现在反复胚胎种植失败的不孕患者中APA 阳 性 率 明 显 增 高［18］。本 研 究 显 示，APA 与IVF-ET 的结局指标如种植失败率、临床妊娠率、流产率、活产率无明显相关性。但本研究中所纳入文献的APA 阳性定义存在较大差异，各个实验室对APA 的检查方法存在一定差异，本观察中可能存在尚未注意到的致病抗体，故需要进一步扩大对APA 的检测范围；或需要联合多个抗体来提高对APS的确诊率；或需要对单个抗体进行亚组分析以进一步明确APA 作用机制；此外，影响IVF-ET 结局的原因诸多，因未能获取纳入研究的原始资料，不能对研究对象进行深入的亚组研究，在一定程度上降低了本研究结果的可信性。

综上所述，基于当前的研究证据表明，APA 与IVF-ET 的结局无明显相关性，对拟行IVF-ET 的妇女是否常规行APA 检测尚需深入研究。此外，APS的临床指标中并不包含不孕因素，故对于仅APA 阳性而无其他相关临床症状的不孕妇女是否进行治疗尚需进一步研究。由于Meta分析本身有一定的局限性，其结果的可靠性依赖于纳入文献的数量、质量。尽管我们对纳入文献进行了严格的筛选，但各试验的研究对象仍不尽完全相同，在一定程度上影响了研究结果的准确性，今后尚需大样本、高质量随机对照试验作进一步证实。

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