78例原发系统性淀粉样变性的临床分析

饶 进，林志美，殷 莉，李世云，熊 萍（成都大学附属医院血液科，成都 610081）

原发系统性淀粉样变性（AL）是一种少见疾病，发病机制不详，因临床症状和体征无特异性，导致临床诊断困难，常误诊和漏诊从而延误治疗时机，大多数患者明确诊断时已经是疾病后期，预后很差。本研究旨在通过近几年国内外的研究报道，对相关数据进行统计分析，总结出该病的临床特征、治疗效果及影响预后的因素，为临床对该病进一步诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料AL确诊患者78例，男54例，女24例，男、女性比例为2.25∶1，年龄30～78岁，平均年龄为63.7岁。

1.2 方法利用万方数据库、Pubmed期刊、全文数据库（CNKI）等，检索1996年1月到2009年12月国内外报道的关于AL文献，最终收集到41篇78例患者。所有患者均排除继发性和遗传性淀粉样变性，根据组织活检刚果红染色，尿或血清免疫固定电泳或游离轻链、Kappa／Lambda比例异常，受累脏器免疫化学染色或免疫荧光检测及骨髓涂片镜检等检查明确诊断为AL。

1.3 统计学处理应用RevMan4.2版统计学软件，对患者一般状况、临床特点、辅助检查方法及治疗等，按照统计学方法进行归纳。

2 结 果

2.1 临床表现共有78例患者入选，53例患者（68%）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分较好，在0～1之间。25例患者（32.1%）ECOG评分大于或等于2分。心脏受累患者有47例（60.2%），其中10例（12.8%）得到活检证实。根据美国纽约心脏病学会评分标准（NYHA），充血性心力衰竭2～4级（G2～G4）有37例，占总数的47.4%；49例患者肾脏受累，其中44例活检证实。其他器官受累所占比例分别为：胃肠道20例（25.6%），自主神经9例（11.5%），周围神经8例（10.2%），软组织10例（12.8%），肺2例（2.8%）。35.9%的患者只有1个脏器受累，而近65%为2个以上脏器受累，见表1。

2.2 辅助检查只有12.8%的患者骨髓浆细胞比例超过30%。60例患者中有27例（45.0%）血β微球蛋白大于3.5 mg／L。尿蛋白定量大于1.0g／d的有47例（60.3%）；大于3.5g／d的26例（33.3%）。34例检测了N末端脑钠肽（NTProBNP），平均值为2 014.50pg／mL（参考值：年龄小于50岁男性为0～88pg／mL，女性为0～153pg／mL。年龄大于50岁男性为0～194pg／mL，女性0～222pg／mL）。完成心脏彩色多普勒超声78例，心脏受累47例，见表2。

表1 患者的临床表现

表2 辅助检查［n（%）］

续表2 辅助检查［n（%）］

2.3 治疗及预后AL接受治疗的有70例患者，主要方案是以地塞米松为基础的方案［VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松），大剂量地塞米松，环磷酰胺加地塞米松，美法仑加地塞米松］占36.3%。其次是烷化剂类加强的松（35.3%），沙利度胺联合化疗（18.0%），硼替佐米联合化疗（8.0%）。血液学缓解者有21例（30.0%），其中完全缓解者7例（10.0%），受累器官治疗后有反应者18例（25.7%），7例患者进行了异基因干细胞移植，57.0%达血液学缓解，14.3%有器官治疗反应。资料分析总体生存期为22.6个月（0.3～87月）。

2.4 患者不同状况对预后的影响心脏受累患者预后明显差于未受累患者，多个脏器的受累比单脏器受累预后差，ECOG评分大于或等于2分的患者预后差于小于或等于1分，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.5 治疗对预后的影响对治疗有血液学反应者生存期长于无反应者，采用新药的治疗生存期长于传统化疗方案，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

3 讨 论

AL是一种罕见疾病，缺乏大样本量的流行病学研究。英国流行病学研究显示，该地区发病率约为0.3／10万，发病高峰在60～79岁［1］。AL是异常克隆性浆细胞增生，导致单克隆免疫球蛋白轻链生成增加，并以不溶性淀粉样纤维形式沉积于各组织器官，导致各器官功能障碍［2］。AL无临床特异性表现，根据累及器官，可以表现为水肿、呼吸困难、蛋白尿或泡沫尿、乏力、腹泻、头昏或晕厥、周围神经病变、上腹部不适、胃肠道出血等，常被误诊为其他疾病。这就要求临床医生提高警觉，一旦患者出现以下情况就需考虑AL：（1）非糖尿病性肾病综合征；（2）非缺血性心肌病和心肌肥厚；（3）肝脏长大或碱性磷酸酶升高；（4）出现单克隆丙种球蛋白合并自主神经和感觉神经异常、无诱因的乏力、水肿、消瘦等［3-5］。一旦考虑AL就需要通过实验室检查，骨髓穿刺／活检、血清和尿蛋白电泳及免疫固定电泳、血清游离轻链测定（FLC）来确定是否存在异常的克隆浆细胞。本次回顾性分析中，发现有63例（80.7%）患者通过蛋白电泳和免疫固定电泳检测到血清或尿中有M蛋白，kappa单克隆轻链型有18例（23.1%）、Lambda有49例（77.8%）；20例患者进行了血清游离轻链的测定，16例患者出现Kappa／Lambda比例异常；有6例患者在采用免疫固定电泳（IFE）和蛋白电泳（PE）检测时未能发现单克隆免疫球蛋白带，采用血清游离轻链测定，结果显示为异常。这些结果提示血清FLC测定联合IFE和PE可以提高AL的诊断率，对临床诊断和疾病管理有极大益处，并且在对微小残留病、早期化疗反应以及患者病情的评估方面有指导意义。近年来联合血清FLC测定使AL的检出率明显提高，目前已将血清FLC指标作为AL患者诊断及疗效评估的重要标准［6］。此外在考虑AL时还要完善心电图、心脏彩超、24h尿蛋白定量、生化、胃肠道等检查以明确脏器是否受累及受累的情况。在本次回顾性分析发现，心脏和肾脏是最易受累脏器（比例分别为60.2%，62.8%），这与国外的报道相符［7-8］。但这些变化也均无临床特异性，此时若高度考虑AL病，可以对受累器官行活检。

早期诊断、疾病治疗反应检测及受累器官功能评估，可有效提高AL患者的生存期。由于该病发病机制不清楚，所以在治疗上仍参考多发性骨髓瘤的治疗方案，以减少恶性浆细胞克隆为主［9-10］，但AL又和多发性骨髓瘤存在很大区别。多发性骨髓瘤的肿瘤负荷决定了临床进展，而AL肿瘤负荷并不重，本回顾性分析中82.1%患者骨髓浆细胞比例小于30%，该病的临床进展主要取决于器官受累的类型和程度。患者年龄、受累器官及数量、ECOG评分、化疗后是否达血液学缓解是影响预后的因素，其中心脏受累及受累程度是影响预后的独立因素［11］。AL传统治疗仍然是以烷化剂和地塞米松为基础，近年来干细胞移植及新的药物治疗方案如硼替佐米、沙利度胺、雷那度胺、Pomalidomide联合化疗用于治疗AL有明显的疗效［12］。

综上所述，AL临床表现多样化，易被误诊为其他系统疾病，需要提高对该病的认识，早期确诊及治疗，可有效提高患者生存质量及生存时间。

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