奥沙利铂联合表阿霉素与卡培他滨一线治疗晚期胃癌的临床观察

李云松，杜瀛瀛，卜丽佳，魏志勇，顾康生

(1.安徽省肥西县人民医院，安徽肥西 231200;2.安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽，合肥 230022)

胃癌是世界上因癌症死亡的主要原因之一，每年发病率为 18.9/100 000，死亡率为 14.7/100 000［1］。尽管早期诊断水平提高，但许多患者就诊时仍为不可切除的进展期或转移性胃癌。近年来胃癌的化疗取得了一定的进展，但其中位生存期也只有10个月左右［2］。SPIRITS试验显示，S-1联合顺铂作为一线治疗时OS和PFS分别为13个月和6个月［3］。如何延长患者生存期是临床工作中面临的主要挑战。目前新药联合化疗成为临床研究的热点，而以奥沙利铂(oxaliplatin，OXA)为基础的联合方案受到关注。我科自2008年7月至2012年12月，采用奥沙利铂联合表阿霉素与卡培他滨(EOX方案)一线治疗晚期胃癌32例，取得了一定的疗效，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 32例患者均经病理组织学、细胞学或影像学检查确诊为不能手术的进展期胃癌或是术后复发的胃癌，影像学证实至少有1个可测量靶病灶。男22例，女10例，年龄40～70岁，中位年龄为54岁。10例患者曾接受过胃癌根治术及术后辅助治疗，其中2例应用紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶方案化疗，3例奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案化疗，2例应用顺铂+5-氟尿嘧啶方案化疗，1例单药替吉奥口服化疗，辅助治疗结束距复发转移均超过1年，所有患者4周内未接受过任何化疗。32例患者中，低分化腺癌16例，中分化腺癌11例，黏液细胞癌2例，差分化癌2例，印戒细胞癌1例。所有患者Karnofsky评分≥70分，化疗前均常规进行血常规、肝肾功能及心电图等检查，无化疗禁忌证。

1.2 治疗方法 奥沙利铂100 mg·m-2，静脉滴注2 h，第1天;表阿霉素(EPI)50mg·m-2，静脉滴注 10～15 min，第 1天;卡培他滨 1 250 mg·m-2，分早晚2次，饭后半小时，口服，连服14 d，21 d为1个周期。每例至少治疗2周期后评价疗效。化疗前30 min均常规使用5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂、胃复安、地塞米松以预防恶心、呕吐。治疗期间禁止冷饮、冷食以及接触冷物品。化疗后每周查血常规1、2次，并进行不良反应评估。

1.3 评价标准

1.3.1 疗效评价标准 按照RECIST实体瘤客观疗效评定标准进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR率合计为客观缓解率，以PR+CR+SD率合计为疾病控制率。

1.3.2 不良反应评价标准 按照美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准(CTCAE)3.0版，分为Ⅰ～Ⅴ度。

2 结果

2.1 近期疗效 32例患者中，有1例因胃肠道反应较重，1例肢体麻木明显，仅接受1个周期治疗，不能评价疗效。其他30例均接受2个周期以上治疗，共化疗94个周期，最多6个周期，平均3.13个周期。30例可评价疗效患者中，按照RECIST 疗效评定标准，其中 CR 3.33%(1/30)，PR 33.33%(10/30)，SD 43.33%(13/30)，PD 20%(6/30)，客观缓解率为(CR+PR)36.66%(11/30)，疾病控制率为(CR+PR+SD)80%(24/30)。

2.2 不良反应 不良反应以Ⅰ～Ⅱ度为主，主要是外周神经毒性、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻及手足综合征，其中Ⅲ度不良反应率为(7/30)，其中2例为迟发型呕吐，在补液、5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂加量等处理下能缓解;4例为中性粒细胞减少，在粒细胞集落刺激因子使用后均恢复正常范围，未出现相关感染及发热;1例为腹泻，在洛哌丁胺治疗后3 d内控制。全组无治疗相关死亡患者，见表1。

3 讨论

胃癌是我国一种常见的消化道恶性肿瘤，胃癌临床发现时大多已经Ⅲ～Ⅳ期，单纯手术治疗往往无法根治，手术后虽经化疗等综合治疗，复发率仍高［4］。对于进展期疾病来说，联合化疗比最佳支持治疗更能显示出生存方面的获益［5］。因此化疗仍是晚期胃癌的主要治疗手段，胃癌对化疗药物相对敏感，许多单药治疗胃癌时显示出明显的疗效，包括阿霉素、顺铂以及氟尿嘧啶类药物，其有效率在19% ～86%不等。Wagner［6］等对于进展期胃癌的患者所做的meta分析显示联合化疗比单药有效率更高。

表1 奥沙利铂联合表阿霉素与卡培他滨一线治疗晚期胃癌的不良反应/n(%)

尽管在进展期胃癌中与其他药物的联合中顺铂应用广泛，然而许多以奥沙利铂为基础的方案在可耐受范围内有效率更为提高［7］，奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。某些对顺铂耐药的细胞系，奥沙利铂治疗均有效。其主要不良反应是消化道反应、骨髓抑制、外周神经毒性，如出现迟钝、四肢末梢感觉异常，遇冷后症状更为严重，临床上停药后均可逐渐恢复。与顺铂相比，奥沙利铂安全性更好，而且与顺铂的交叉耐药很少［8］。美国的一项Ⅲ期临床研究(REAL-2 trial)显示在联合化疗方案中，奥沙利铂替代顺铂后表现出更有效的疗效，耐受性更好［9］。

表阿霉素是为细胞周期非特异性药物，主要作用部位是细胞核，作用机制与其能与DNA结合有关。具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用。疗效与多柔比星相等或略高，而毒性尤其是心脏毒性低于多柔比星。

卡培他滨是一种口服的、选择性肿瘤内活化的氟嘧啶氨甲酸酯。口服后生物利用度很高，可经肠黏膜完全吸收，模拟持续性静脉输注5-FU，同时避免胃肠外给药的屏障问题，这为卡培他滨在胃癌化疗中的最佳使用提供了基础。该药吸收后进入肝脏，代谢转化为5-氟胞嘧啶核苷(5'-DFCR)和5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)。最后，在肿瘤细胞内胸腺磷酸化酶作用下，转化为具有细胞毒性的5-FU，发挥选择性的局部抗肿瘤作用，极大提高了药物在肿瘤细胞内的浓度和抗肿瘤作用，并且明显减少了全身的不良反应。目前，以卡培他滨为基础的联合化疗被多个指南推荐用于晚期胃癌的治疗。Pozzo等研究显示，以卡培他滨为基础的化疗方案中，患者的中位生存期明显长于以5-FU为基础的化疗方案，并且在患者体力、疾病进展及转移方面均有明显的生存优势［10］。Ⅲ期REAL-2研究(一项卡培他滨替代5-FU，奥沙利铂替代顺铂的四组方案的研究:ECF、EOF、ECX和EOX方案(E，表柔比星;C，顺铂;F，5FU;X，卡培他滨;O，奥沙利铂)的结果已经显示出，卡培他滨1 250 mg·m-2·d-1的剂量联合表柔比星和顺铂(ECX)方案时具备可接受的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性［11］。

我科采用奥沙利铂联合表阿霉素与卡培他滨一线治疗晚期胃癌患者32例，取得较好的近期疗效，临床获益率高，可能与入选患者年龄相对较轻有关，患者体力状况评分较高，耐受性较好，该方案最常见不良反应为中性粒细胞减少、末梢神经炎和恶心呕吐等消化道反应。中性粒细胞减少是该方案的剂量限制性毒性，尤其对于老年患者、既往接受过放疗或既往辅助治疗次数较多、KPS评分偏低的晚期患者存在一定风险。部分合并乙肝感染患者在治疗期间出现肝功能异常，但HBV-DNA定量并未升高，考虑可能与卡培他滨肝功能损害有关，末梢神经炎和消化道反应较轻，给药方便，患者易于接受，干方案对于晚期胃癌患者较为安全。

综上，奥沙利铂联合表阿霉素与卡培他滨一线治疗晚期胃癌，有效性较好，不良反应可耐受，且给药方便，严重不良反应可预测，值得临床进一步研究推广。

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